專利名稱：一種頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢菌素衍生物及其藥學(xué)上可接受的 鹽，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和 /或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。背景技術(shù)：
頭孢菌素類(Cephalosporins)是由冠頭孢菌培養(yǎng)液中分離的頭孢菌素C，經(jīng)改造 側(cè)鏈而得到的一系列半合成抗生素。其優(yōu)點是抗菌譜廣，對酸及對各種細(xì)菌產(chǎn)生的β -內(nèi) 酰胺酶較穩(wěn)定。二十世紀(jì)70年代以來，多種頭孢菌素的新品種紛紛進入臨床，為治療細(xì)菌感染， 特別對青霉素類等抗菌藥耐藥的菌株所致感染、院內(nèi)感染和青霉素過敏者感染提供了良好 的抗菌品種。頭孢菌素之所以成為臨床常用的抗生素，主要原因在于其不僅具有類似青霉 素的優(yōu)良藥理特點，而且有更適合臨床需要的優(yōu)點。例如，其作用靶位在細(xì)菌的細(xì)胞壁，故 毒性低，可安全地用于小兒、老人、妊娠婦女和哺乳婦女；藥物的組織分布好，能順利透過血 腦屏障的品種較多，適用于各種部位的細(xì)菌感染；引起過敏反應(yīng)特別是過敏性休克的發(fā)生 率明顯低于青霉素類，可用于青霉素過敏者。這些優(yōu)點均使頭孢菌素類抗生素具有較高的 臨床實用價值，是當(dāng)前開發(fā)較快的一類抗生素。頭孢菌素類抗生素已發(fā)展到第四代，各代的抗菌譜有所不同，第一代以抗革蘭陽 性菌為主，對革蘭陰性菌活性較差，第二代頭孢菌素的抗革蘭陰性菌活性提高，第三代頭孢 菌素的抗革蘭陰性菌和抗革蘭陽性菌活性較平衡，第四代頭孢菌素的抗革蘭陽性菌和革蘭 陰性菌活性均大大提高，尤其是對銅綠假單孢菌的活性，較抗銅綠假單孢菌的金標(biāo)準(zhǔn)藥物 頭孢他啶更好。目前已經(jīng)上市的該類藥品有頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢噻利和頭孢唑蘭等。 例如，鹽酸頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，抗菌譜廣、抗菌作用強，對革蘭氏陰性菌具有良好 的抗菌活性，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.通式(I )所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，,
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1和R2分別獨立地為氫原子或氨基保護基；X為CR6或N，其中R6為氫原子或鹵素原子；
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1和R2分別獨立地為氫原子或氨基保護基；X為CR6或N，其中R6為氫原子、氟原子或氯原子；R3為氫原子，未被取代或任選被羧基、羥基、氟原子或氯原子取代的Ci_4烷基； R4為甲基、乙基、丙基、三氟甲基、三氟乙基、氨甲基、氨乙基、羥甲基或羥乙基； R5為氫原子，氨基甲?；?，氨基磺酰基，氟原子或氯原子； η為1或2 ；
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中，R1和R2分別獨立地為氫原子； X為CR6或N，其中R6為氫原子；R3為氫原子，甲基或2-羧基異丙基； R4為甲基; R5為氫原子； η為1 ； =表示雙鍵。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的化合物選自 (6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]_3-[(1_甲 基-4，5，6，7-四氫-IH-吲哚鐺-1-基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7-[ (Z) -2- (2-氨基噻唑 _4_ 基)_2_ (肟基)乙酰胺基]-3-[ (1-甲基-4，5，6， 7-四氫-IH-吲哚鐺-1-基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧 酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ (Z) -2- (2-氨基噻唑_4_基)-2- (2-羧基丙-2-基氧基亞胺基)乙酰胺 基]-3-[(l-甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲哚鐺-1-基)甲基]_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7- [ (Z) -2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺 基]-3-[(l-甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲哚鐺-1-基)甲基]_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽，(6R，7R) -7-[ (Z) -2- (5-氨基 _1，2，4-噻二唑-3-基)_2_ (肟基)乙酰胺基]_3_[ (1-甲 基-4，5，6，7-四氫-IH-吲哚鐺-1-基)甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽，和(6R，7R) -7-[ (Z) -2- (5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2- (2-羧基丙-2-基氧基亞胺 基)乙酰胺基]-3-[(1-甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲哚鐺-1-基)甲基]_8_氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸內(nèi)鹽。
7.包括權(quán)利要求1 6任一項所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其 異構(gòu)體的藥物組合物，其特征在于與舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克 拉維酸及其鉀鹽中的任意一種或多種藥用活性成分形成的藥物組合物。
8.如權(quán)利要求1 6任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽制成藥學(xué)上可接受的 任一劑型，其特征在于包括一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。
9.權(quán)利要求1 6任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防 感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(Ⅰ)所示的一種頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯或其異構(gòu)體，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、和n的意義如說明書中定義，另外，還提供了這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。
文檔編號C07D501/46GK102050831SQ201010534369
公開日2011年5月11日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月30日
發(fā)明者張敏, 袁強, 黃振華 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司