專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備鹽酸曲美他嗪的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備抗心絞痛藥鹽酸曲美他嗪的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸曲美他嗪(Trimetazidinehydrochloride)，化學(xué)名為1_[(2，3，4-三甲氧苯
基)甲基h哌嗪鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如式1所示
OCH3
I |Γ 1J1 ] · 2HCI
L /NH
H3CO, ^^^^式1鹽酸曲美他嗪最初由法國(guó)施維雅公司于20世紀(jì)70年代研制，為作用較強(qiáng)的抗心 絞痛藥，其起效較硝酸甘油慢，但作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。曲美他嗪通過(guò)保護(hù)細(xì)胞在缺氧或 缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和 透膜鈉-鉀流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。對(duì)心絞痛患者的對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示，曲 美他嗪可以增加冠脈血流儲(chǔ)備，因此在開(kāi)始治療的第15天起，能延遲運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的缺血的 發(fā)生，限制血壓的快速波動(dòng)而心率沒(méi)有明顯的改變，顯著降低心絞痛發(fā)作的頻率，顯著 降低硝酸甘油的消耗量。式2所示的化合物是在制備鹽酸曲美他嗪原料藥過(guò)程中最易產(chǎn)生的雜質(zhì)(簡(jiǎn)稱(chēng)雜 質(zhì)A)。
OCH3
式 2OCH3現(xiàn)有技術(shù)中，已經(jīng)公開(kāi)報(bào)道制備曲美他嗪的方法有多種，其中US5142053以2，3，4_三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以乙醇或甲基叔丁基醚 為反應(yīng)溶劑，在5% Pd-C的催化下氫化還原胺化得曲美他嗪。
OCH3OCH3
H3C0\^L/CH0 +乙醇 or 甲基叔丁基醚
H3CQ/^ +50/0 Pd-C^nh
該工藝的優(yōu)點(diǎn)工藝簡(jiǎn)單，原料易得且收率高。我們按照上述工藝，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以該法所得到的曲美他 嗪中雜質(zhì)(式2化合物)含量高達(dá)1.4%，需經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶才能除去。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的 目的就是提供一種工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì) 量均令人滿(mǎn)意的鹽酸曲美他嗪的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以水為主要 溶劑輔助以少量的低級(jí)醇組成的混合溶液中進(jìn)行胺化還原反應(yīng)，以鈀炭為催化劑，再成 鹽制得鹽酸曲美他嗪。所述的低級(jí)醇是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。我們選擇醇水混合溶劑的依據(jù)如下我們認(rèn)為US5142053公開(kāi)的工藝中，以乙醇或甲基叔丁基醚為反應(yīng)溶劑，是 造成雜質(zhì)(式2化合物)較高的主要原因。因?yàn)閺碾s質(zhì)(式2化合物)的結(jié)構(gòu)可以看出，過(guò)量的2，3，4-三甲氧基苯甲醛 易產(chǎn)生雜質(zhì)(式2化合物)，因此反應(yīng)中如果要減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，必須要使2，3，4-三甲 氧基苯甲醛在反應(yīng)中不過(guò)量?；蛘呤蔷植坎贿^(guò)量。本反應(yīng)中，2，3，4-三甲氧基苯甲醛溶于乙醇，不溶于水，哌嗪易溶于水，溶
于乙醇。使用乙醇為溶劑，2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶于乙醇，如果操作不 仔細(xì)，極易造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過(guò)量，產(chǎn)生雜質(zhì)。本發(fā)明使用醇水混合溶劑，可使2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過(guò)量的情況不會(huì) 發(fā)生。同時(shí)保證了反應(yīng)能完全進(jìn)行。本發(fā)明使用醇水混合溶劑，溶劑能溶解哌嗪而2，3，4-三甲氧基苯甲醛只能微 溶，溶劑里面的哌嗪與2，3，4-三甲氧基苯甲醛比率大大過(guò)量，不會(huì)造成2，3，4-三 甲氧基苯甲醛局部過(guò)量的情況。這樣就可降低副產(chǎn)物的產(chǎn)生，隨著反應(yīng)的進(jìn)行和溶劑中 2，3，4-三甲氧基苯甲醛濃度的降低，未溶解的2，3，4-三甲氧基苯甲醛從而不斷溶 解，這樣，既保證了反應(yīng)能完全進(jìn)行，又不會(huì)造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過(guò)量的 情況。而產(chǎn)物曲美他嗪因?yàn)樵谒形⑷?，曲美他嗪隨著反應(yīng)的進(jìn)行在溶劑中濃度的提高 而呈固體不斷析出。我們發(fā)現(xiàn)醇水混合溶劑中乙醇水為1 5.7 19V/V所得鹽酸曲美他嗪的 產(chǎn)品純度(HPLC)高，可達(dá)99.50%以上。具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)下表
權(quán)利要求
1.一種制備鹽酸曲美他嗪的方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以鈀 炭為催化劑進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，進(jìn)而成鹽生成鹽酸曲美他嗪，其特征在于氫化反應(yīng)中 使用的溶劑是水和低級(jí)醇組成的混合溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的低級(jí)醇是甲醇、乙醇、異丙醇中的 一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合溶液中乙醇水為1 5.7 19 V/V。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的方法，其特征在于制備高純度鹽酸曲美他嗪的工藝如下將2，3，4-三甲氧基苯甲醛、無(wú)水哌嗪、10%鈀炭催化劑、水和乙醇混合溶液投入 氫化釜中，密閉，用氮?dú)獯祾呦到y(tǒng)后，保持氫氣壓力在0.8 1.2MPa，在70-75°C攪拌 反應(yīng)，吸氫1.5小時(shí)后，反應(yīng)物不再吸氫，冷卻、卸壓，過(guò)濾除去鈀炭，濾液濃縮后加 入二氯甲烷，過(guò)濾除去哌嗪，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物，然后加入乙醇，鹽酸調(diào)節(jié) pHl 2，過(guò)濾得鹽酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶劑重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥后得鹽酸曲 美他嗪。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸曲美他嗪的方法，以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以鈀炭為催化劑進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，進(jìn)而成鹽生成鹽酸曲美他嗪，氫化反應(yīng)中使用的溶劑是水和乙醇組成的混合溶液。該溶液既保證了反應(yīng)能完全進(jìn)行，又不會(huì)造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過(guò)量，可減少雜質(zhì)的生成。
文檔編號(hào)C07D295/096GK102010386SQ20101053812
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者張波, 朱墨, 郭亞兵 申請(qǐng)人:武漢武藥科技有限公司