專利名稱:一種熊去氧膽酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及名貴中藥熊膽,尤其涉及熊膽的人工合成方法。
背景技術(shù):
熊膽是一味傳統(tǒng)的名貴藥材,熊去氧膽酸作為熊膽所含的主要有效成份,具有極強的促進(jìn)脂肪和脂肪酸水解等作用,在臨床上主要用于治療各種肝膽疾病和消化道疾病, 如妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽囊纖維化肝病、酒精性肝病、脂肪肝、膽結(jié)石、病毒性肝炎等,均有良好的療效。新的研究表明,熊去氧膽酸不僅用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎等具有良好的療效,而且可用于治療慢性肝炎和肝移植后的排斥反應(yīng)。過去是從熊膽中提取膽汁,制成熊去氧膽酸,而活熊受到動物保護(hù)法保護(hù),熊膽來源受到限制,同時加工過程步驟多、周期長、制成率低,無法滿足醫(yī)療需求。因而開展人工合成熊去氧膽酸的研究具有重要意義。目前,國內(nèi)外熊去氧膽酸的生產(chǎn)工藝有以下幾條路線(1)以豬膽酸為原料,收率為38%。(2)以豬去氧膽酸為原料,收率為15%。(3)非膽酸類甾體為原料,Pd/C為催化劑,但由于原料昂貴,仍處于實驗室研究階段。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的,就是提供一種熊去氧膽酸的人工合成方法,簡化工藝步驟,保證操作安全,提高化合質(zhì)量和成品收率,更好地滿足市場需求。本發(fā)明的任務(wù)是這樣完成的研究一種熊去氧膽酸的制備方法,以鵝去氧膽酸為原料,在工藝過程中采用反應(yīng)釜、離心機、過濾器、真空干燥機,按配比的品種、劑量加入溶齊 和輔料,在一定的溫度環(huán)境條件下,采用特定的氧化劑、催化劑和純化劑,經(jīng)過氧化工藝、 加氫工藝、純化工藝進(jìn)行人工合成,在氧化工藝過程中,加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑和溶劑I, 進(jìn)行氧化反應(yīng),生成中間體,在加氫工藝過程中,在氮氣的氣體保護(hù)下加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑和溶劑II,輸入氫氣置換氮氣,進(jìn)行加氫反應(yīng),得到熊去氧膽酸粗品,在純化工藝過程中,加入氯仿純化劑和溶劑π ι,經(jīng)過化合反應(yīng),制成熊去氧膽酸成品。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn),通過采用氯鉻酸吡啶鹽作為氧化劑,采用硼氫化鈉或硼氫化鉀作為催化劑,以及采用氯仿作為純化劑,可以使得采用本發(fā)明的方法制備的熊去氧膽酸具有高的收率和純度,這是采用其他類型的試劑難以實現(xiàn)的,由此完成本發(fā)明。其中氧化工藝過程是先將鵝去氧膽酸用溶劑I完全溶解,放入氧化釜中,再加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑,在反應(yīng)溫度中充分反應(yīng)6 7個小時,減壓濃縮,回收溶劑I,向沉降罐中注入相當(dāng)于溶劑I量10倍的純水后,將氧化釜內(nèi)的濃縮物料加入沉降罐中,沉降6 8個小時,在過濾器中進(jìn)行過濾,濃縮物料用純水洗至中性,濾干后放入真空干燥機中烘干, 得到水分< 的顆粒狀或粉末狀的中間體。鵝去氧膽酸氯鉻酸吡啶鹽氧化劑溶劑I的配比摩爾比例為1 1 20 30,反應(yīng)溫度為20 30°C。加氫工藝過程是先將硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑加入到濃度為20 25%的堿水中進(jìn)行活化,按配比用溶劑II把中間體溶解,依次加入加氫釜中,升溫回流1.5個小時后降溫,通入氮氣置換空氣后,再加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑,然后停氮氣,通氫氣置換釜內(nèi)氮氣,關(guān)閉放空,進(jìn)行加氫反應(yīng),反應(yīng)完成后將加氫物料放入沉降罐內(nèi),用溶劑II沖洗,洗液放入沉降罐,沉淀6個小時后,把上清液經(jīng)由過濾器過濾,打入濃縮釜,再用溶劑II洗滌沉降罐中的物料,硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑放出回用,濃縮釜內(nèi)物料經(jīng)真空蒸餾放出,溶劑II回收,液體物料再放回濃縮釜進(jìn)行結(jié)晶,將濃度為20%的鹽酸水加入濃縮釜內(nèi)的水溶液中,調(diào)PH值至2 3,結(jié)晶 6個小時,將結(jié)晶體放入冷凍池中8 10個小時,再放入過濾器中抽濾,用純水洗至中性, 得固體結(jié)晶,再進(jìn)入真空干燥機中烘干,得水分< 的熊去氧膽酸粗品。中間體硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑溶劑II的配比摩爾比例為1 1 15 25,升溫溫度為70 80°C,降溫后溫度為40°C,冷凍池溫度為0 5°C。純化工藝過程為先將熊去氧膽酸粗品完全溶解于溶劑III中加入純化釜內(nèi),再加入氯仿純化劑混合,在反應(yīng)溫度下,保持2 3個小時,放置6 8個小時后放入過濾器,過濾出的母液回收套用,結(jié)晶體用溶劑III洗滌得熊去氧膽酸濕品,將濃度為5%的鹽酸水加入純化釜中,再放入熊去氧膽酸濕品,升溫后保溫1.5個小時,用循環(huán)水降溫至常溫,靜置2 3個小時出現(xiàn)結(jié)晶,放入過濾器中抽濾,母液留待套用,固體物料用純水洗至中性濾干,放入真空干燥機中烘干,制成水分< 的熊去氧膽酸成品。熊去氧膽酸粗品氯仿純化劑溶劑III的配比摩爾比例為1 1 8 12,反應(yīng)溫度為20 30°C。溶劑I選用醋酸,溶劑II選用異丙醇,溶劑III選用DMF。由于本發(fā)明不需要專門對羧基進(jìn)行酯化保護(hù)即可生產(chǎn)合格成品,省略了酯化、脫酯的二步化學(xué)反應(yīng)步驟,工藝路線短。同時,母液中的溶劑可重復(fù)利用,降低了生產(chǎn)成本。按照上述工藝方法,本發(fā)明簡化了工藝步驟,工藝路線合理,化合反應(yīng)溫和安全, 操作條件易于控制,產(chǎn)品質(zhì)量好,收率、純度高,能夠提供市場所需求的熊去氧膽酸,較好地達(dá)到了預(yù)定目的。
圖1是本發(fā)明的制作工藝流程圖;圖2是本發(fā)明的氧化工藝(A)過程示意圖;圖3是本發(fā)明的加氫工藝(B)過程示意圖;圖4是本發(fā)明的純化工藝(C)過程示意圖。圖中,A-氧化工藝,B-加氫工藝,C-純化工藝,Y-氧化釜,J-沉降罐,L-過濾器, G-真空干燥機,W-濾液池,Q-加氫釜,N-濃縮釜,K-冷凍池,F(xiàn)-純化釜;1-鵝去氧膽酸,2-溶劑I,3-氯鉻酸吡啶鹽氧化劑,4-中間體,5-溶劑II,6_硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑,7-氮氣,8-氫氣,9-熊去氧膽酸粗品,10-溶劑III,11-氯仿純化齊U,12-熊去氧膽酸成品,13-純水,14-濃縮物料,15-濾液,16-堿水,17-加氫物料,18-液體物料,19-鹽酸水,20-結(jié)晶體,21-固體結(jié)晶,22-熊去氧膽酸濕品,23-母液,24-固體物料。
具體實施方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的具體實施方式
作進(jìn)一步說明。氯鉻酸吡啶鹽氧化劑購自山東宏達(dá)化工有限公司,技術(shù)指標(biāo)如下CAS: 26299-14-9 ;含量彡98% ;橙黃/紅色粉末或固體;熔點195. 0-202. 0°Co硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑購自安徽金奧化工有限公司。硼氫化鈉技術(shù)指標(biāo) 白色結(jié)晶粉末;含量> 98% ;CAS :16940-66-2.硼氫化鉀技術(shù)指標(biāo)含量> 97% ;CAS 13762-51-1。氯仿純化劑購自南寧金豐化工有限責(zé)任公司。參閱圖1,熊去氧膽酸的制備工藝包括氧化工藝A、加氫工藝B、純化工藝C。在氧化工藝A過程中加入鵝去氧膽酸1、溶劑I 2、氯鉻酸吡啶鹽氧化劑3,經(jīng)過反應(yīng)析出溶劑 12,形成中間體4.進(jìn)入加氫工藝B過程,將溶劑II 5和中間體4混合,并將硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑6加入,在此工藝過程中需加氮氣7進(jìn)行氣體保護(hù),然后加氫氣8置換出氮氣 7,化合反應(yīng)生成熊去氧膽酸粗品9。然后進(jìn)行純化工藝C過程,用溶劑III 10將熊去氧膽酸粗品9完全溶解后,再加入氯仿純化劑11,經(jīng)過化合反應(yīng),生成熊去氧膽酸成品12。各個工藝過程的具體內(nèi)容分別詳述如后。參閱圖2,氧化工藝A過程是將鵝去氧膽酸1作主要原料,加入20 30倍的醋酸作溶劑I 2,進(jìn)行完全溶解放入氧化釜Y中,再加入與鵝去氧膽酸1等量的氯鉻酸吡啶鹽氧化劑3,溫度控制在20 30°C之間,充分反應(yīng)6 7個小時,減壓濃縮,回收醋酸(溶劑I 2),向沉降罐J內(nèi)注入10倍于醋酸(溶劑1 量的純水13,再將氧化釜Y內(nèi)的濃縮物料14 放入沉降罐J,沉降6 8個小時,混合均勻后放入過濾器L進(jìn)行過濾,濾液15進(jìn)入濾液池 w回收利用,過濾器L內(nèi)的物料用純水13洗至中性濾干,再放入真空干燥機G中進(jìn)行烘干, 得到中間體4的干品。參閱圖3,加氫工藝B過程是先配好濃度為20 25%的堿水16,將硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑6加入堿水16中,選取異丙醇作溶劑II 5,把中間體4溶解,依次加入加氫釜 Q中。升溫至75 78°C,回流1. 5個小時后再降溫至40°C,通入氮氣7置換空氣后,加入用異丙醇(溶劑II 5)溶解的硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑6,通氫氣8置換釜內(nèi)氮氣7半個小時。合格后關(guān)閉放空,進(jìn)行加氫反應(yīng)。反應(yīng)完成后將加氫釜Q內(nèi)的加氫物料17放入沉降罐J內(nèi),用異丙醇(溶劑Π 5)沖洗干凈,將放出加氫釜Q的物料沉淀6個小時左右,把上清液經(jīng)過濾器L過濾后,打入濃縮釜N,將硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑6放出回收,濃縮釜N 內(nèi)物料在40°C溫度蒸餾回收異丙醇(溶劑II 5),將液體物料18放出計量,然后向濃縮釜 N內(nèi)注入相當(dāng)于液體物料18的10倍量的純水13,將放出的液體物料18加入濃縮釜N中的水中混合,再加入濃度為20%的鹽酸水19,調(diào)整PH值至2 3之間,結(jié)晶6個小時左右,將結(jié)晶體20放入0 5°C的冷凍池K,放置8 10個小時。然后將冷的結(jié)晶體20溶液放入過濾器L抽濾,用純水13洗至中性,再將過濾器L內(nèi)的固體結(jié)晶21放到真空干燥機G中烘干,得到水分彡的熊去氧膽酸粗品9。參閱圖4,純化工藝C過程是先將熊去氧膽酸粗品9完全溶解于作為溶劑III 10 的DMF中,放入純化釜F內(nèi),再加入氯仿純化劑11,通循環(huán)水將溫度保持在20 30°C之間, 反應(yīng)2. 5個小時,白色結(jié)晶由稀變稠成為膏狀,放置6 8個小時后,放出到過濾器L,過濾母液23回收套用,結(jié)晶體用DMF(溶劑III 10)洗滌,得熊去氧膽酸濕品22。將濃度為5% 的鹽酸水19放入純化釜F中,再將熊去氧膽酸濕品22加入,升溫至40 50°C,保溫1. 5個小時后降溫至常溫,靜置2 3個小時,再放入過濾器L抽濾,用純水13將過濾器L中的固體物料M洗滌至中性濾干,濾出母液23留待套用,將固體物料M放入真空干燥機G中烘干,即制成水分彡的熊去氧膽酸成品12。 經(jīng)檢測,本發(fā)明的熊去氧膽酸成品的收率為70%以上,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于以豬膽酸(收率 38%)或豬去氧膽酸(收率15%)為原料制備的成品的收率。本發(fā)明的熊去氧膽酸成品的純度為99. 5%,符合中國藥典的要求。
權(quán)利要求
1.一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于是以鵝去氧膽酸(1)為原料,在工藝過程中采用反應(yīng)釜、離心機、過濾器(L)、真空干燥機(G),按配比的品種、劑量加入溶劑和輔料, 在一定的溫度環(huán)境條件下,經(jīng)過氧化工藝(A)、加氫工藝(B)、純化工藝(C)進(jìn)行人工合成, 在氧化工藝(A)過程中,加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑C3)和溶劑I O),進(jìn)行氧化反應(yīng),生成中間體G),在加氫工藝(B)過程中,在氮氣(7)的氣體保護(hù)下加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑(6)和溶劑II (5),輸入氫氣(8)置換氮氣(7),進(jìn)行加氫反應(yīng),得到熊去氧膽酸粗品(9), 在純化工藝(C)過程中,加入氯仿純化劑(11)和溶劑III (10),經(jīng)過化合反應(yīng),制成熊去氧膽酸成品(12)。
2.按照權(quán)利要求1所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的氧化工藝(A)過程是先將鵝去氧膽酸(1)用溶劑1( 完全溶解,放入氧化釜(Y)中,再加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑(3),在反應(yīng)溫度中充分反應(yīng)6 7個小時,減壓濃縮,回收溶劑I O),向沉降罐(J) 中注入相當(dāng)于溶劑1( 量10倍的純水(1 后,將氧化釜(Y)內(nèi)的濃縮物料(14)加入沉降罐(J)中,沉降6 8個小時,在過濾器(L)中進(jìn)行過濾,濃縮物料(14)用純水(13)洗至中性,濾干后放入真空干燥機(G)中烘干,得到水分< 的顆粒狀或粉末狀的中間體 G)。
3.按照權(quán)利要求2所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的鵝去氧膽酸(1) 氯鉻酸吡啶鹽氧化劑(3)溶劑1(2)的配比摩爾比例為1 1 20 30,反應(yīng)溫度為 20 30 。
4.按照權(quán)利要求1所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的加氫工藝(B)過程是先將硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑(6)加入到濃度為20 25%的堿水(16)中進(jìn)行活化, 按配比用溶劑11(5)把中間體(4)溶解,依次加入加氫釜(Q)中,升溫回流1. 5個小時后降溫,通入氮氣(7)置換空氣后,再加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑(6),然后停氮氣(7),通氫氣(8)置換釜內(nèi)氮氣(7),關(guān)閉放空,進(jìn)行加氫反應(yīng),反應(yīng)完成后將加氫物料(17)放入沉降罐(J)內(nèi),用溶劑11(5)沖洗,洗液放入沉降罐(J),沉淀6個小時后,把上清液經(jīng)由過濾器(L)過濾,打入濃縮釜(N),再用溶劑II 洗滌沉降罐(J)中的物料,硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑(6)放出回用,濃縮釜(N)內(nèi)物料經(jīng)真空蒸餾放出,溶劑II 回收,液體物料 (18)再放回濃縮釜(N)進(jìn)行結(jié)晶,將濃度為20%的鹽酸水(19)加入濃縮釜(N)內(nèi)的水溶液中,調(diào)PH值至2 3,結(jié)晶6個小時,將結(jié)晶體00)放入冷凍池(K)中8 10個小時, 再放入過濾器(L)中抽濾,用純水(1 洗至中性,得固體結(jié)晶(21),再進(jìn)入真空干燥機(G) 中烘干,得水分彡的熊去氧膽酸粗品(9)。
5.按照權(quán)利要求4所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的中間體硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑(6)溶劑II⑶的配比摩爾比例為1 1 15 25,升溫溫度為 70 80°C,降溫后溫度為40°C,冷凍池(K)溫度為0 5°C。
6.按照權(quán)利要求1所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的純化工藝(C)過程為先將熊去氧膽酸粗品(9)完全溶解于溶劑III (10)中加入純化釜(F)內(nèi),再加入氯仿純化劑(11)混合,在反應(yīng)溫度下,保持2 3個小時,放置6 8個小時后放入過濾器(L), 過濾出的母液03)回收套用,結(jié)晶體用溶劑III(IO)洗滌得熊去氧膽酸濕品(22),將濃度為5%的鹽酸水(19)加入純化釜(F)中,再放入熊去氧膽酸濕品(22),升溫后保溫1.5個小時,用循環(huán)水降溫至常溫,靜置2 3個小時出現(xiàn)結(jié)晶,放入過濾器(L)中抽濾,母液03)留待套用,固體物料04)用純水(1 洗至中性濾干,放入真空干燥機(G)中烘干,制成水分彡的熊去氧膽酸成品(12)。
7.按照權(quán)利要求6所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的熊去氧膽酸粗品 (9)氯仿純化劑(11)溶劑III(IO)的配比摩爾比例為1 1 8 12,反應(yīng)溫度為 20 30 。
8.按照權(quán)利要求1所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說的溶劑1(2)選用醋酸,溶劑11(5)選用異丙醇,溶劑III(IO)選用DMF。
全文摘要
一種熊去氧膽酸的制備方法,以鵝去氧膽酸(1)為原料,在工藝過程中,采用相應(yīng)的設(shè)備,按配比的品種、劑量加入輔料,在一定的溫度環(huán)境條件下,采用特定的氧化劑、催化劑和純化劑,經(jīng)過氧化工藝(A)、加氫工藝(B)、純化工藝(C)的工藝流程進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。在氧化工藝(A)過程中加入氯鉻酸吡啶鹽氧化劑(3)和溶劑I(2),進(jìn)行氧化反應(yīng),生成中間體(4);加氫工藝(B)過程中加入硼氫化鈉或硼氫化鉀催化劑(6)和溶劑II(5)進(jìn)行加氫反應(yīng),得到熊去氧膽酸粗品(9);純化工藝(C)過程中加入氯仿純化劑(11)和溶劑III(10),制成熊去氧膽酸(12)成品。本發(fā)明的工藝路線合理,化學(xué)反應(yīng)溫和安全,操作條件易于控制,收率高,在人工合成熊去氧膽酸(12)的研究和生產(chǎn)方面取得了進(jìn)展。
文檔編號C07J9/00GK102464692SQ201010545058
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者曹俊山, 王淑華, 郝秀利 申請人:山東奧克特化工有限公司