專利名稱：一種美替拉酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及美替拉酮(化學(xué)名2-甲基-1，2-雙(吡啶-3-基)1-丙酮)的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
美替拉酮又名甲吡酮，為白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)50 53°C，溶于乙醇、氯仿，微溶于水。美替拉酮是腎上腺皮質(zhì)功能抑制劑，屬于ll-β羥化酶抑制劑，能抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，用于治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤、庫興綜合癥等，亦可用于下后腦垂體的檢查實(shí)驗(yàn)。有關(guān)美替拉酮制備的文獻(xiàn)報(bào)道較少，有文獻(xiàn)報(bào)道以煙酸為起始原料，經(jīng)酯化，克萊森縮合，頻哪醇的合成與重排等共6步反應(yīng)制得目標(biāo)化合物(藥物美替拉酮的合成與定量構(gòu)效關(guān)系研究，許羅南，中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫，2004年)，該方法存在反應(yīng)步驟多、操作繁瑣、成本較高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種美替拉酮的制備方法，要求工藝流程短，成本低廉，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)良，且易于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種美替拉酮的制備方法，包括如下步驟1)將3-乙酰吡啶(結(jié)構(gòu)如式I所示)和Mg粉反應(yīng)后水解制得2，3-二吡啶-3-基_2，3-丁二醇(如式II所示)中間體；2)2,3- 二吡啶-3-基-2，3- 丁二醇在強(qiáng)酸作用下發(fā)生重排反應(yīng)得美替拉酮(結(jié)構(gòu)如式III所示)粗品；3)對(duì)美替拉酮粗品重結(jié)晶得美替拉酮成品。
權(quán)利要求
1.一種美替拉酮的制備方法，包括如下步驟1)將3-乙酰吡啶和Mg粉反應(yīng)后水解制得2，3-二吡啶-3-基-2，3- 丁二醇；2)2,3-二吡啶-3-基-2，3- 丁二醇在強(qiáng)酸作用下發(fā)生重排反應(yīng)得美替拉酮粗品；3)對(duì)美替拉酮粗品重結(jié)晶得美替拉酮成品。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中3-乙酰吡啶和Mg粉的反應(yīng)是在催化劑作用下于有機(jī)溶劑中進(jìn)行，先在-50 0°C反應(yīng)5 他，再升溫至50 120°C反應(yīng)3 6h ；其中3-乙酰吡啶和Mg粉的物質(zhì)的量之比為1 1 5 1。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑是氯化銨或氯化汞，所加催化劑的物質(zhì)的量是3-乙酰吡啶物質(zhì)的量的1/2 1/20。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)3-乙酰吡啶和Mg粉反應(yīng)后向反應(yīng)體系加水并充分?jǐn)嚢?，然后過濾，保留濾液，濾餅則加入有機(jī)溶劑中進(jìn)行回流反應(yīng)， 回流后過濾取濾液，合并兩次過濾的濾液中的有機(jī)相，蒸餾除去有機(jī)溶劑后加入C5 C8的烴類溶劑，析出固體，過濾獲得固體的二醇中間體。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中所用有機(jī)溶劑是苯、乙醇、甲醇或甲苯；3-乙酰吡啶和Mg粉反應(yīng)時(shí)有機(jī)溶劑的用量為3-乙酰吡啶與Mg粉重量之和的 3 5倍，反應(yīng)后所加水量為乙酰吡啶重量的1. 5 2. 5倍。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述強(qiáng)酸為硫酸、磷酸、鹽酸或硝酸，其用量為2，3- 二吡啶-3-基-2，3- 丁二醇重量的1 10倍。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)重排反應(yīng)的溫度為50 100°C， 反應(yīng)時(shí)間為2 IOh。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟2)重排反應(yīng)后將反應(yīng)物倒入冰水中水解，并調(diào)pH為8 9，然后用有機(jī)溶劑提取并水洗有機(jī)相，隨后干燥有機(jī)相，接著蒸餾除去有機(jī)溶劑，再加入C5 C8的烴類溶劑，析出固體，過濾獲得固體美替拉酮粗品。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所用有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯和甲苯中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)將粗品加入有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，所用有機(jī)溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種美替拉酮的制備方法，將3-乙酰吡啶和Mg粉在催化劑作用下，有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，然后后水解得到2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇，2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇在強(qiáng)酸作用下發(fā)生重排反應(yīng)得美替拉酮粗品，重結(jié)晶得美替拉酮成品。該方法工藝流程短，操作簡(jiǎn)便，收率較高，成品質(zhì)量易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/50GK102464610SQ20101054679
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者任娟, 柏子輝, 黃白霞 申請(qǐng)人:北大國際醫(yī)院集團(tuán)有限公司, 北大國際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司, 北大方正集團(tuán)有限公司