專利名稱：雷沙吉蘭、其甲磺酸鹽及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雷沙吉蘭、其甲磺酸鹽及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
雷沙吉蘭(Rasagiline)，化學(xué)名稱為(R) _(+) _N_炔丙基茚胺，由Limbeck公司和Teva公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)研制，其用于單一或輔助左旋多巴治療帕金森疾病。雷沙吉蘭于 2005年2月在歐洲上市，并且獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。該藥物毒副作用小，藥效高，選擇性好， 具有良好的市場(chǎng)前景。目前，雷沙吉蘭的主要合成方法為1、首先合成消旋體N-炔丙基-1-茚胺，然后通過(guò)使用有機(jī)酸，例如酒石酸、扁桃酸等，按常規(guī)方法拆分(R)-(+)-N-炔丙基-l-茚胺和(句-(-)-l-N-炔丙基-1-茚胺。此類(lèi)方法主要不足在于㈤-(_)-I-N-炔丙基-1-茚胺為副產(chǎn)物，無(wú)法有效利用成為廢棄物。除此外，還存在其他一些缺陷。例如，P.Allegrini (US 20100029987)以及曲峰(CN1990455)等人報(bào)道了以 1-茚酮為原料經(jīng)過(guò)和炔丙胺反應(yīng)生成亞胺，然后利用硼氫化鈉還原或Pd/C氫化制備得消旋體N-炔丙基-1-茚胺，之后經(jīng)過(guò)酒石酸進(jìn)行拆分得到(R) _(+) -N-炔丙基-1-茚胺和- (-)-I-N-炔丙基-1-茚胺。該方法需要使用硼氫化鈉為還原劑，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物硼酸寸。再例如，羅杰(CN101062897)等人報(bào)道了以1_茚酮為原料經(jīng)過(guò)和羥胺反應(yīng)生成肟，然后鎳鋁合金還原為消旋體1-茚胺。經(jīng)過(guò)消旋體1-茚胺和鹵代丙炔反應(yīng)生成消旋體N-炔丙基-1-茚胺，之后經(jīng)過(guò)酒石酸進(jìn)行光學(xué)拆分得到(R) - (+) -N-炔丙基-1-茚胺和 (S) - (-)-I-N-炔丙基-1-茚胺。該方法中，(R) - (+)-1-茚胺和鹵代丙炔反應(yīng)時(shí)，容易進(jìn)行雙烷基化反應(yīng)，生成副產(chǎn)物(R)-(+)_N，N-雙炔丙基-1-茚胺。由于副產(chǎn)物(R)-(+)_N，N-雙炔丙基-1-茚胺和目標(biāo)產(chǎn)物(R)-(+)_N-炔丙基-1-茚胺物理性質(zhì)相似，常規(guī)辦法極難除去，影響產(chǎn)物純度，同時(shí)造成生產(chǎn)成本上升。2、以手性苯乙胺為原料，通過(guò)基團(tuán)保護(hù)和脫保護(hù)等多步反應(yīng)，得到(R)-⑴-N-炔丙基-ι-茚胺。例如，沈宗旋(中國(guó)專利CN101260048)等人報(bào)道了將1_茚酮和手性(S)-苯乙胺反應(yīng)，生成亞胺。然后在雷尼鎳催化下亞胺進(jìn)行加氫，進(jìn)一步脫去芐基后得到 (R)-(+)-l-茚胺。然后(R)-(+)-1-茚胺和鹵代丙炔反應(yīng)生成00-(+)4-炔丙基-1-弗胺。該方法同樣存在前述生產(chǎn)難以除去的(R)-(+)_N，N-雙炔丙基-1-茚胺副產(chǎn)物的缺陷。3、Singh(W02009/081148)等人報(bào)道了(R)_(+)茚胺和鹵代丙烯反應(yīng)生成(R)-(+)_N-烯丙基-1-茚胺，然后進(jìn)行溴代加成和消去反應(yīng)，生成(R)-(+)_N-炔丙基-1-茚胺。同樣，此方法缺點(diǎn)為(R)-(+)-1-茚胺和鹵代丙烯反應(yīng)時(shí)，容易進(jìn)行雙烷基化反應(yīng)，生成副產(chǎn)物00-(+)-隊(duì)^雙烯丙基-1-茚胺，其與(R)-(+)-N-炔烯基-l-茚胺物理性質(zhì)相似，常規(guī)辦法極難除去，影響產(chǎn)物純度。
4、羅向東(CN101381314)等人報(bào)道以(R)_(+)茚胺為原料，與2_硝基苯磺酰氯反應(yīng)生成磺酰胺，然后進(jìn)一步和溴丙炔反應(yīng)，脫去2-硝基苯磺?；玫?R)-(+)_N-炔丙基-1-茚胺。此方法主要缺點(diǎn)在于脫去2-硝基苯磺酰基較困難，需要使用特殊試劑巰基丙酸。而巰基丙酸氣味惡臭，生產(chǎn)環(huán)境惡劣。另外反應(yīng)廢液后處理麻煩，難以應(yīng)用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。因此，鑒于目前現(xiàn)有的合成雷沙吉蘭的方法存在上述缺陷，亟需尋求一種更能滿足工業(yè)需要的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的雷沙吉蘭的合成方法中存在不能有效利用(S) - (-)-I-N-炔丙基-1-茚胺副產(chǎn)物，需使用硼氫化鈉為還原劑從而產(chǎn)生大量副產(chǎn)物硼酸，易發(fā)生雙烷基化反應(yīng)生成不易除去的副產(chǎn)物，需使用特殊試劑巰基丙酸環(huán)境污染等缺陷，而提供一種產(chǎn)物收率和純度均較高，操作簡(jiǎn)便、成本低，對(duì)環(huán)境友好，且易于工業(yè)化的制備方法。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)效果本發(fā)明涉及一種式IV所示的雷沙吉蘭的制備方法，其包含下列步驟步驟(1)將化合物II和鹵代丙炔VI進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得雷沙吉蘭中間體化合物III ；步驟( 將雷沙吉蘭中間體化合物III進(jìn)行水解反應(yīng)，即可；
權(quán)利要求
1.一種雷沙吉蘭中間體化合物III的制備方法，其特征在于其包括下列步驟將化合物II和鹵代丙炔VI進(jìn)行烷基化反應(yīng)，即可；
2.—種式IV所示的雷沙吉蘭的制備方法，其特征在于其包含下列步驟步驟(1)、將化合物II和鹵代丙炔VI進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得雷沙吉蘭中間體化合物III ；步驟( 、將雷沙吉蘭中間體化合物III進(jìn)行水解反應(yīng)，即可；
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2中所述的步驟(1)為有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿的作用下，將化合物II和鹵代丙炔VI進(jìn)行烷基化反應(yīng)，即得雷沙吉蘭中間體化合物III ；權(quán)利要求2中所述的步驟( 為有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)堿的作用下，將雷沙吉蘭中間體化合物III進(jìn)行水解反應(yīng)，即可。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2中所述的步驟(1)中，所述鹵代丙炔VI的用量為化合物II的摩爾量的1 20倍；所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫和碳酸銨中的一種或多種；所述的無(wú)機(jī)堿的用量為化合物II的摩爾量的1 20倍；所述的有機(jī)溶劑為酰胺類(lèi)溶劑和/或二甲亞砜；所述的酰胺類(lèi)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和 N，N，N, N, N, N-六甲基磷酰胺中的一種或多種；權(quán)利要求2中所述的步驟( 中，所述的無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫銨中的一種或多種；所述的無(wú)機(jī)堿的用量為化合物III的摩爾量的1 20倍；所述的有機(jī)溶劑為醇類(lèi)和/或醚類(lèi)溶劑；所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一種或多種；所述的醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；所述的水解反應(yīng)的溫度為20 100°C ；所述的水解反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于權(quán)利要求1所述的方法或權(quán)利要求2中所述的步驟(1)中，所述的烷基化反應(yīng)的溫度為20 100°C ；所述的烷基化反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
6.一種如式V所示的雷沙吉蘭甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于其包括如下步驟按權(quán)利要求2 5任一項(xiàng)所述的方法制備式IV所示的雷沙吉蘭；之后將式IV所示的雷沙吉蘭和甲磺酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，即可；
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于成鹽反應(yīng)中，所述的甲磺酸的用量為式IV 所示的雷沙吉蘭摩爾量的1 1. 5倍；成鹽反應(yīng)的溶劑為乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚和異丙醚中的一種或多種；所述的成鹽反應(yīng)的溫度為0-50°C;所述的成鹽反應(yīng)的時(shí)間為1 12小時(shí)。
8.如權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于先按下述方法制備所述的化合物II，再進(jìn)行后續(xù)步驟將式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII進(jìn)行胺解反應(yīng)， 即可；
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的C1-C5的烷基為甲基、乙基或丙基。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的胺解反應(yīng)中三氟乙酸酯的用量為式I所示的(R)-(+)-1-茚胺的摩爾量的1 20倍；所述的胺解反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為醇類(lèi)和 /或醚類(lèi)溶劑；所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和三氟乙醇中的一種或多種；所述的醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、正丁醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；所述的胺解反應(yīng)的溫度為20 100°C ；所述的胺解反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雷沙吉蘭中間體化合物III的制備方法將化合物II和鹵代丙炔VI反應(yīng)，即可。本發(fā)明還公開(kāi)了一種式IV所示的雷沙吉蘭的制備方法按上述方法制備雷沙吉蘭中間體化合物III，之后進(jìn)行水解反應(yīng)即可。本發(fā)明還公開(kāi)了如式V所示的雷沙吉蘭甲磺酸鹽的制備方法按上述方法制備式IV所示的雷沙吉蘭；之后和甲磺酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，即可。其中，化合物II可由下述方法制得將式I所示的(R)-(+)-1-茚胺和三氟乙酸酯VII進(jìn)行胺解反應(yīng)，即可。本發(fā)明的制備方法的產(chǎn)物收率和純度均較高，操作簡(jiǎn)便、成本低，對(duì)環(huán)境友好，且易于工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07C303/32GK102464589SQ201010548038
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者劉軍濤, 劉國(guó)斌, 汪志峰 申請(qǐng)人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司