專利名稱：一種阿卡波糖的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血糖藥的制備方法，尤其涉及一種阿卡波糖的制備方法。
技術(shù)背景
阿卡波糖(Acarbose)是一種a_葡萄糖苷酶抑制劑，用于治療糖尿病，由放線菌 發(fā)酵而得。其藥理作用是抑制小腸的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖的吸收相 應(yīng)減緩，從而減少餐后高血糖，配合飲食治療糖尿病。在niddm中可與其他口服藥合用，對(duì) iddm病人也可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，以有效控制糖尿病。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需解決的技術(shù)問題是提供一種制備方法簡(jiǎn)單，制備成本低，阿卡波糖產(chǎn)物 純度高、收率高的阿卡波糖制備方法。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種阿卡波糖的制備 方法，步驟為A、阿卡波糖發(fā)酵液經(jīng)絮凝，板框過濾，得阿卡波糖濾液，將阿卡波糖濾液用強(qiáng) 酸性大孔樹脂吸附，用0. 02N鹽酸洗脫，洗脫液用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，再經(jīng)過 納濾濃縮，所得濃縮液再用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，再用0. 02N鹽酸洗脫，收集阿卡波糖單組 份；B、將步驟A的阿卡波糖單組份用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，納濾濃縮，用弱酸性 陽(yáng)離子交換樹脂精制，將阿卡波糖精制液納濾濃縮；C、將步驟B的阿卡波糖濃縮液經(jīng)孔徑 小于或等于0. 2um的聚醚砜濾芯過濾，濾液冷凍干燥得阿卡波糖成品。本發(fā)明中的納濾是 一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅(qū)動(dòng)膜分離過程，納濾膜的孔徑范圍在幾個(gè)納米左右。
進(jìn)一步在上述阿卡波糖的制備方法中，所述步驟A中阿卡波糖溶液濃度為10 20g/L，上柱及洗脫流速為0. 1 1. OBV/h樹脂體積。所述步驟A強(qiáng)酸性大孔樹脂是指強(qiáng)酸 性陽(yáng)離子交換樹脂，其粒度為0. 15-0. 425mm的比例大于80%，樹脂裝柱徑高比為1 5 1 8。所述步驟B進(jìn)入弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂的阿卡波糖液濃度為50 100g/L，弱酸性陽(yáng) 離子交換的流速0.5 2BV/h樹脂體積，樹脂裝柱徑高比為1 4 1 8。所述步驟C的 阿卡波糖濃縮液濃度為100 200g/L。所述步驟C中冷凍干燥是，預(yù)凍溫度為-60 -30°C， 預(yù)凍保溫0. 5 2小時(shí)，裝盤厚度10 30mm，升溫終點(diǎn)溫度40 70°C。所述步驟A、B中 阿卡波糖溶液經(jīng)弱堿性陰離子交換樹脂中和后pH值為5. 5 7. 0。所述步驟C濾液冷凍干 燥前其PH值為5. 8 6. 8。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明是將阿卡波糖發(fā)酵液經(jīng)過濾，濾液用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸 附，經(jīng)鹽酸洗脫，再用弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精制、納濾濃縮，最后將濾液冷凍干燥得阿卡 波糖成品。該方法操作簡(jiǎn)單、成本低廉、產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)。該法生產(chǎn)出的阿卡波糖產(chǎn)品含量可達(dá) 98%以上(W/W)(折干計(jì))，收率可達(dá)50%以上。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的主旨是選擇合適的反應(yīng)工藝和反應(yīng)參數(shù)，得出工藝簡(jiǎn)單、成本低、高純度3的阿卡波糖產(chǎn)品。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳述，實(shí)施例中所提及的內(nèi)容 并非對(duì)本發(fā)明的限定，材料配方及工藝參數(shù)的選擇可因地制宜而對(duì)結(jié)果無實(shí)質(zhì)性的影響。
本發(fā)明的基本思路是，一種阿卡波糖的制備方法，步驟為A、阿卡波糖發(fā)酵液經(jīng)絮 凝，板框過濾，得阿卡波糖濾液，將阿卡波糖濾液用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，用0. 02N鹽酸洗 脫，洗脫液用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，再經(jīng)過納濾濃縮，所得濃縮液再用強(qiáng)酸性大 孔樹脂吸附，再用0. 02N鹽酸洗脫，收集阿卡波糖單組份；B、將步驟A的阿卡波糖單組份用 弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，納濾濃縮，用弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精制，將阿卡波糖精 制液納濾濃縮；C、將步驟B的阿卡波糖濃縮液經(jīng)孔徑小于或等于0. 2um的聚醚砜濾芯過濾， 濾液冷凍干燥得阿卡波糖成品。本發(fā)明中的納濾是一種介于反滲透和超濾之間的壓力驅(qū)動(dòng) 膜分離過程，納濾膜的孔徑范圍在幾個(gè)納米左右。
進(jìn)一步在上述阿卡波糖的制備方法中，所述步驟A中阿卡波糖溶液濃度為10 20g/L，上柱及洗脫流速為0. 1 1. OBV/h樹脂體積。所述步驟A強(qiáng)酸性大孔樹脂是指強(qiáng)酸 性陽(yáng)離子交換樹脂，其粒度為0. 15-0. 425mm的比例大于80%，樹脂裝柱徑高比為1 5 1 8。所述步驟B進(jìn)入弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂的阿卡波糖液濃度為50 100g/L，弱酸性陽(yáng) 離子交換的流速0.5 2BV/h樹脂體積，樹脂裝柱徑高比為1 4 1 8。所述步驟C的 阿卡波糖濃縮液濃度為100 200g/L。所述步驟C中冷凍干燥是，預(yù)凍溫度為-60 -30°C， 預(yù)凍保溫0. 5 2小時(shí)，裝盤厚度10 30mm，升溫終點(diǎn)溫度40 70°C。所述步驟A、B中 阿卡波糖溶液經(jīng)弱堿性陰離子交換樹脂中和后pH值為5. 5 7. 0。所述步驟C濾液冷凍干 燥前其PH值為5. 8 6. 8。
其中，阿卡波糖發(fā)酵液為企業(yè)在現(xiàn)場(chǎng)操作中所得，無特別要求；對(duì)洗脫過程中的洗 脫液完整收集，無洗脫峰要求；過濾用交換樹脂按工礦常規(guī)要求，無特別要求。
實(shí)施例1
本實(shí)施例的阿卡波糖其制備方法包括如下步驟
步驟A.取阿卡波糖發(fā)酵液4500L，效價(jià)2. 85g/L，板框過濾，濾液用350L強(qiáng)酸性大 孔樹脂吸附，吸附完后用1000L無鹽水頂洗，吸附及頂洗流速1. OBV/h樹脂體積。0. 02N鹽 酸洗脫，洗脫流速1. OBV/h樹脂體積，洗脫液用200L弱堿性陰離子交換樹脂中和pH至6. 2， 納濾濃縮阿卡波糖溶液濃度至12. 16g/L，將濃縮液再用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，吸附完后用 500L無鹽水頂洗，吸附及頂洗流速0. 2BV/h樹脂體積。再用0. 02N鹽酸水溶液洗脫，洗脫流 速0. 2BV/h樹脂體積，得阿卡波糖單組份1200L ；
步驟B.將步驟A的阿卡波糖單組份用弱堿性陰離子交換樹脂中和，pH中和至 6. 7，納濾濃縮阿卡波糖中和液濃度至78g/L，收集濃縮液用25L弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精 制，無鹽水頂洗至流出阿卡波糖液濃度小于lg/L。過柱、頂洗流速均為lBV/h樹脂體積，合 并精制液；
步驟C.將精制液納濾濃縮至121g/L，經(jīng)0. 2um聚醚砜濾芯過濾，裝盤，裝盤厚度 22mm,降溫冷凍，待濃縮液降溫至_40°C時(shí)保溫1小時(shí)，升溫，待溫度升至55°C時(shí)，干燥結(jié)束， 得成品。成品含量98.6% (W/W)(折干計(jì))，收率M.2%。
實(shí)施例2
步驟A.取阿卡波糖發(fā)酵液4800L，效價(jià)3. 12g/L，板框過濾，濾液用350L強(qiáng)酸性 大孔樹脂吸附，吸附完后用1000L無鹽水頂洗，吸附及頂洗流速0. 8BV/h樹脂體積。0. 02N鹽酸洗脫，洗脫流速0. 8BV/h樹脂體積，洗脫液用200L弱堿性陰離子交換樹脂中和pH至 6. 4，納濾濃縮阿卡波糖溶液濃度至12. 84g/L，將濃縮液再用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，吸附完 后用500L無鹽水頂洗，吸附及頂洗流速0. 2BV/h樹脂體積。再用0. 02N鹽酸洗脫，洗脫流 速0. 2BV/h樹脂體積，得阿卡波糖單組份1500L ；
步驟B.將步驟A的阿卡波糖單組份用弱堿性陰離子交換樹脂中和，pH中和至 6. 5，納濾濃縮阿卡波糖中和液濃度至82g/L，收集濃縮液用25L弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精 制，無鹽水頂洗至流出阿卡波糖液濃度小于lg/L。過柱、頂洗流速均為1.2BV/h樹脂體積， 合并精制液；
步驟C.將精制液納濾濃縮至U6g/L，經(jīng)0. 2um聚醚砜濾芯過濾，裝盤，裝盤厚度 26mm,降溫冷凍，待濃縮液降溫至_35°C時(shí)保溫1. 5小時(shí)，升溫，待溫度升至60°C時(shí)，干燥結(jié) 束，得成品。成品含量99. 2% (W/W)(折干計(jì))，收率53.8%。
實(shí)施例3
步驟A.取阿卡波糖發(fā)酵液5000L，效價(jià)2. 43g/L，板框過濾，濾液用350L強(qiáng)酸性 大孔樹脂吸附，吸附完后用1000L無鹽水頂洗，吸附及頂洗流速0. 5BV/h樹脂體積。0. 02N 鹽酸洗脫，洗脫流速0. 5BV/h樹脂體積，洗脫液用200L弱堿性陰離子交換樹脂中和pH至 6. 9，納濾濃縮阿卡波糖溶液濃度至10. 02g/L,將濃縮液再用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，吸附完 后用500L無鹽水頂洗，吸附及頂洗流速0. 2BV/h樹脂體積。再用0. 02N鹽酸洗脫，洗脫流 速0. 2BV/h樹脂體積，得阿卡波糖單組份1100L ；
步驟B.將步驟A的阿卡波糖單組份用弱堿性陰離子交換樹脂中和，pH中和至 6. 1，納濾濃縮阿卡波糖中和液濃度至73g/L，收集濃縮液用25L弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精 制，無鹽水頂洗至流出阿卡波糖液濃度小于lg/L。過柱、頂洗流速均為1.5BV/h樹脂體積， 合并精制液；
步驟C.將精制液納濾濃縮至102g/L，經(jīng)0. 2um聚醚砜濾芯過濾，裝盤，裝盤厚度 20mm,降溫冷凍，待濃縮液降溫至_55°C時(shí)保溫1. 0小時(shí)，升溫，待溫度升至40°C時(shí)，干燥結(jié) 束，得成品。成品含量98.0% (W/W)(折干計(jì))，收率56.2%。權(quán)利要求
1.一種阿卡波糖的制備方法，步驟為A、阿卡波糖發(fā)酵液經(jīng)絮凝，板框過濾，得阿卡波糖濾液，將阿卡波糖濾液用強(qiáng)酸性大 孔樹脂吸附，用0. 02N鹽酸洗脫，洗脫液用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，再經(jīng)過納濾濃 縮，所得濃縮液再用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，再用0. 02N鹽酸洗脫，收集阿卡波糖單組份；B、將步驟A的阿卡波糖單組份用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，納濾濃縮后，收集 濃縮液用弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精制，將阿卡波糖精制液納濾濃縮，得到阿卡波糖精制濃 縮液；C、將步驟B的阿卡波糖精制濃縮液經(jīng)聚醚砜濾芯過濾，濾液冷凍干燥得阿卡波糖成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述步驟A中兩次強(qiáng)酸 性大孔樹脂吸附采用相同的強(qiáng)酸性大孔樹脂，樹脂粒度為0. 15-0. 425mm的比例大于80%， 樹脂裝柱徑高比為1 5 1 8。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述步驟A中其吸附及 洗脫流速為0. 1 lBV/h樹脂體積。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述步驟A中濃縮液中 阿卡波糖的濃度為10 20g/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述步驟B中濃縮液用 弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精制，弱酸性陽(yáng)離子交換的流速0. 5 2BV/h樹脂體積，樹脂裝柱徑 高比為1 4 1 8。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述步驟C的阿卡波糖 精制濃縮液濃度為100 200g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述阿卡波糖溶液經(jīng)弱 堿性陰離子交換樹脂中和后的PH5. 5 7. 0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于所述步驟C 中濾芯的孔徑小于或等于0. 2 μ m，材質(zhì)為聚醚砜。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的阿卡波糖的制備方法，其特征在于步驟C中的干燥工藝為 凍干工藝，凍干前的pH為5. 8 6. 8，預(yù)凍溫度為-60 _30°C，預(yù)凍保溫0. 5 2小時(shí)，升 溫終點(diǎn)溫度40 70°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿卡波糖的制備方法，步驟為A、阿卡波糖發(fā)酵液經(jīng)絮凝，板框過濾，得阿卡波糖濾液，將阿卡波糖濾液用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，鹽酸洗脫，洗脫液用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，再經(jīng)過納濾濃縮，所得濃縮液再用強(qiáng)酸性大孔樹脂吸附，再鹽酸洗脫，收集阿卡波糖單組份；B、將步驟A的阿卡波糖單組份用弱堿性陰離子交換樹脂中和脫色，納濾濃縮，用弱酸性陽(yáng)離子交換樹脂精制，將阿卡波糖精制液納濾濃縮；C、將步驟B的阿卡波糖濃縮液經(jīng)孔徑小于或等于0.2μm的聚醚砜濾芯過濾，濾液冷凍干燥得阿卡波糖成品。該制備方法簡(jiǎn)單、成本低、阿卡波糖產(chǎn)物純度高、收率高。
文檔編號(hào)C07H15/203GK102030786SQ201010548288
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者唐陽(yáng)剛, 李敬輝, 林楠棋, 鄭滔 申請(qǐng)人:麗珠集團(tuán)新北江制藥股份有限公司