專利名稱：一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種多烯紫杉醇 手性側(cè)鏈中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇(Docetaxel，又稱紫杉萜)是一種抗腫瘤藥物，具有如下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，包括(1)將摩爾比0.5 1 1的叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，按叔丁 氧羰基胺4A分子篩=Imol 150 200g加入4A分子篩，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?0 24小時(shí)，減壓除去溶劑四氫呋喃，得到亞胺基中間體I;(2)將中間體I溶解于二氯甲烷中，降溫至_15°C緩慢滴加甲氧基乙酸芐酯的二氯甲 烷溶液，其中甲氧基乙酸芐酯與中間體I的摩爾比為1 1 1.5，控制溫度波動(dòng)不超過 5°C，滴加完成后保溫3-5小時(shí)，減壓除去溶劑，殘留物溶解于石油醚與乙酸乙酯的混合 溶液，_5°C冷凍析晶得到中間體II，然后重結(jié)晶；(3)將重結(jié)晶后的中間體II懸浮于水中，常溫滴加三氟乙酸水溶液，室溫?cái)嚢?-3 小時(shí)，加入碳酸鉀，攪拌30min-lh，乙酸乙酯萃取，干燥有機(jī)相，減壓除去乙酸乙酯 得到中間體III粗品，然后重結(jié)晶；其中中間體II與三氟乙酸水溶液的質(zhì)量體積比為 Ig 0.9 1.2ml ；(4)將重結(jié)晶后的中間體III與2-甲氧基丙烯按照摩爾比1 12 1.5溶解于無水 DMF中，加入催化劑對(duì)甲苯磺酸，室溫?cái)嚢?4-36小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后倒入碳酸鉀中，乙 酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，重結(jié)晶得到產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(2)中的二氯甲烷與中間體I的體積質(zhì)量比為3 7ml lg；所述重結(jié)晶溶劑體 積比為石油醚乙酸乙酯=10 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(2)中的滴加甲氧基乙酸芐酯的反應(yīng)溫度為-15°C;所述保溫具體為滴加完成后 保溫2小時(shí)，再升至0°C保溫1小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(3)中三氟乙酸水溶液的濃度為20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(3)中的重結(jié)晶溶劑體積比為石油醚乙酸乙酯=2 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(3)或(4)中碳酸鉀的濃度為10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(3)中的中間體II與碳酸鉀的質(zhì)量體積比為Ig 3 4ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于 所述步驟(3)或(4)中使用無水硫酸鎂干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在 于所述步驟(4)中的催化劑為對(duì)甲苯磺酸；所述的中間體III與碳酸鉀的質(zhì)量體積比為 Ig 7 10ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在 于所述步驟(4)中的重結(jié)晶溶劑體積比為石油醚乙酸乙酯=3 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈中間體的制備方法，包括(1)將叔丁氧羰基胺與苯甲醛混合溶解于四氫呋喃中，加入4A分子篩，減壓除去溶劑，得到中間體I；(2)將中間體I溶解于二氯甲烷，滴加甲氧基乙酸芐酯的二氯甲烷溶液，保溫，除去溶劑，殘留物溶解于石油醚與乙酸乙酯的混合溶液，冷凍析晶得中間體II；(3)將中間體II懸浮于水中，常溫滴加三氟乙酸水溶液，室溫?cái)嚢?，加入碳酸鉀，萃取，干燥，除去乙酸乙酯得中間體III；(4)將中間體III與2-甲氧基丙烯溶解于DMF中，加入催化劑，倒入碳酸鉀中，萃取，干燥，減壓濃縮，重結(jié)晶。本發(fā)明降低了合成的難度，簡(jiǎn)化步驟，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，得到的產(chǎn)物純度達(dá)99％以上。
文檔編號(hào)C07D263/04GK102010383SQ20101055692
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者張李鋒, 方瑛, 蔡建萍 申請(qǐng)人:上海博速醫(yī)藥科技有限公司