專(zhuān)利名稱(chēng)：一種洛美曲索中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種洛美曲索中間體2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d] 嘧啶的合成方法，屬于精細(xì)化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
洛美曲索(Lometrexol)，化學(xué)名=N-[4-[2-(2-氨基_4_ 羥基-5,6,7,8-四氫-4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)乙基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸，是一種抗葉酸類(lèi)抗腫瘤藥物，是甘氨酰氨核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(GARFT)抑制劑，是以嘌呤生物合成途徑中CARFT作為靶酶，屬新一代的抗葉酸劑，能有效抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶是洛美曲索的重要中間體。其制備方法以1，1，3， 3-四甲氧基丙烷為原料，通過(guò)水解、溴化、與2，3_ 二氨基-6-羥基嘧啶縮合，再引入特戊酰胺基而得。2005 年 iTomsho, John W 在 Organic & Biomolecular 上介紹了以 1，1，3，3_ 四甲氧基丙烷為起始原料，先進(jìn)行溴化反應(yīng)，再生成鈉鹽，與2，3- 二氨基-6-羥基嘧啶縮合的方法，過(guò)程比較復(fù)雜。US2005008M92介紹了同樣以1，1，3，3-四甲氧基丙烷為起始原料，通過(guò)三甲基乙酸酐引入特戊酰胺基的方法，三甲基乙酸酐價(jià)格較高，而且工藝條件較難控制。 2009年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志40 (3)徐贊等人參考了以上兩種方法，作出了適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，但是后處理方法非常繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供一種2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶的合成方法，采用易得的原材料，以簡(jiǎn)化的工序制得成品。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的制備方法，以1，1，3， 3-四甲氧基丙烷(I)為原料，包括如下步驟(1)將I加入反應(yīng)器中，加入了水和酸，先發(fā)生水解反應(yīng)，將溴溶解于溶劑中，滴加入上述反應(yīng)液，進(jìn)行溴化反應(yīng)得到2-溴-1，3-丙二醛(II)。(2)將II與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(III)在酸和溶劑存在下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻過(guò)濾，用溶劑洗滌、干燥后得到2-氨基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(IV)。(3)將上述IV溶于吡啶中，加入特戊酰氯，回流狀態(tài)下反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)純化處理得到 2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)。進(jìn)一步地，上述的V的制備方法，其中，步驟(1)中所述酸為HCl或HBr，溶劑為 CCl4λ CHC13Λ CH2Cl2 ο更進(jìn)一步地，上述的V的制備方法，其中，步驟(1)中I與溶劑的比例(m ν)為1 (2-5)。更進(jìn)一步地，上述的V的制備方法，步驟(2)中所述酸為HCl或HBr，反應(yīng)溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。后處理過(guò)程中洗滌溶劑為乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮。更進(jìn)一步地，上述的V的制備方法，步驟(3)中IV與特戊酰氯的摩爾比為 1 (3-10)。再進(jìn)一步地，上述的V的制備方法，步驟(3)中后處理溶劑為甲醇或乙醇，精制方法為柱層析或者溶劑精制。本發(fā)明技術(shù)方案突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明簡(jiǎn)化了反應(yīng)和后處理的操作步驟，最大程度節(jié)約能耗，降低污染。采用常見(jiàn)易得的原料，工藝操作簡(jiǎn)便，收率高。整個(gè)反應(yīng)總收率可達(dá)討％，產(chǎn)品純度為99.0%，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；纳a(chǎn)。


下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明圖1 反應(yīng)方程式
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提出一種2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的制備方法，將I加入反應(yīng)器中，加入了水和酸，先發(fā)生水解反應(yīng)，將溴溶解于溶劑中，滴加入上述反應(yīng)液，進(jìn)行溴化反應(yīng)得到2-溴-1，3-丙二醛(II)。將II與2，4- 二氨基-6-羥基嘧啶(III)在酸和溶劑存在下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻過(guò)濾，用溶劑洗滌、干燥后得到2-氨基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(IV)。將上述IV溶于吡啶中，加入特戊酰氯，回流狀態(tài)下反應(yīng)后，經(jīng)過(guò)純化處理得到2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)。實(shí)施例1 :11的合成在反應(yīng)瓶中加入I 82.化，水100ml，濃鹽酸:3ml，攪拌，維持25 30°C，進(jìn)行水解反應(yīng)。將80g溴素溶于250mlCCl4*待用。上述反應(yīng)液澄清時(shí)，冷卻至0°C，滴加溴的CCl4 溶液，維持滴加溫度低于10°C，滴加完畢于室溫反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，加入冷水析出固體，過(guò)濾，用冷乙醇洗滌，干燥后得到55g淡黃色固體II。實(shí)施例2: IV的合成在反應(yīng)瓶中加入上述II 30. 2g，III11.2g，乙醇400ml，濃鹽酸30ml，加熱至回流 24h,反應(yīng)結(jié)束后冷卻，析出固體，過(guò)濾，濾-冷丙酮洗滌。干燥得到粉紅色的固體IV37. 5g。實(shí)施例3: IV的合成在反應(yīng)瓶中加入上述II 30. 2g，III11.2g，異丙醇400ml，濃鹽酸30ml。加熱至回流6h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻，析出固體，過(guò)濾，濾餅用冷丙酮洗滌。干燥得到粉紅色的固體 IV32. 7g。實(shí)施例4 =V的合成將上述IV24g溶于300ml吡啶中，攪拌下加入特戊酰氯49.細(xì)1，加熱至回流，反應(yīng) 12h。反應(yīng)結(jié)束后濃縮至干，將剩余物溶于200ml甲醇，回流lh，冷卻，析出未反應(yīng)的特戊酰氯，過(guò)濾除去，然后將濾液濃縮，剩余物溶于400ml 二氯甲烷中進(jìn)行過(guò)柱提純，硅膠柱，洗脫液為甲醇-二氯甲烷(v/v= 1 99)，流速2.0ml/min。收集液體濃縮后結(jié)晶，得到V24.6g。實(shí)施例5 =V的合成將上述IV24g溶于300ml吡啶中，攪拌下加入特戊酰氯37. 1ml，加熱至回流，反應(yīng) 12h。反應(yīng)結(jié)束后濃縮至干，將剩余物溶于200ml乙醇，回流lh，冷卻，析出未反應(yīng)的特戊酰氯，過(guò)濾除去，然后將濾液濃縮，然后將剩余物溶于熱丙酮中進(jìn)行重結(jié)晶，得到V25. 9g。
權(quán)利要求
1.一種洛美曲索中間體2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的合成方法，以1，1，3，3-四甲氧基丙烷(I)為原料，其特征包括以下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述酸為HCl或HBr， 溶劑為 CC14、CHC13、CH2CI2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步驟(1)中I與溶劑的比例 (m ν)為 1 (2-5)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步驟( 中所述酸為HCl或HBr， 反應(yīng)溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。后處理過(guò)程中洗滌溶劑為乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步驟(3)中IV與特戊酰氯的摩爾比為1 (3-10)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的V的合成方法，其特征在于步驟(3)中后處理溶劑為甲醇或乙醇，精制方法為柱層析或者溶劑精制。
全文摘要
本發(fā)明提供一種洛美曲索中間體2-特戊酰胺基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(V)的合成方法，以1，1，3，3-四甲氧基丙烷(I)為原料，經(jīng)過(guò)水解、溴化反應(yīng)后生成2-溴-1，3-丙二醛(II)，再與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(III)反應(yīng)生成2-氨基-4-羥基-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶(IV)，再與特戊酰氯反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。產(chǎn)品純度可達(dá)99.0％，總收率54％，工藝操作簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/95GK102477015SQ20101056543
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者王浩 申請(qǐng)人:蘇州洪瑞醫(yī)藥科技有限公司