專利名稱：一種黃芩素衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種新型黃芩素衍生物的制備方法。黃芩素是中藥黃芩的主要活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、清除氧自由 基、抗癌、抗腫瘤、抗凝、抗血栓形成和保護肝臟、心腦血管、神經(jīng)元等多種生理活性和藥理 作用，但是黃芩素溶解性不好，限制了它在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。為了改善這些缺點以及擴大 其應(yīng)用范圍，人們對其結(jié)構(gòu)進行改造，合成了一系列黃芩素衍生物，這些衍生物無論在水溶 性、脂溶性以及抗癌等方面都較黃芩素有較大的改善。文獻報道(J. Med. Chem, 2004，47，5555-5566)，通過對黃芩素A環(huán)進行烷基化獲得 了一系列黃芩素衍生物，增強了其抑制P-糖蛋白170活性，活性測試結(jié)果表明這些化合物 具有一定的細胞毒性；另有文獻報道(藥學學報，1997，32，140-143) 了兩個芐醚類衍生物 具有一定的抗HIV活性。也有專利(中國專利申請?zhí)?2111185. 5)報道了 8-位取代的甲 胺類黃芩素衍生物具有較強的抑制蛋白激酶C(H(C)和抑制艾滋病毒HIV/IIIB的活性。但 有關(guān)對黃芩素B環(huán)骨架進行修飾以獲得具有更強的藥理作用的文獻報道極少。本發(fā)明介紹 了一類B環(huán)取代的新型黃芩素衍生物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要公開了一類原料豐富，產(chǎn)率高，工藝簡單的新型的黃芩素衍生物的制 備方法。本發(fā)明中的有機溶劑可選擇甲苯、乙醚、正己烷、石油醚、四氫呋喃、乙酸乙酯和二 甲亞砜之一；采用的技術(shù)方案如下(1)苯甲醛或取代的苯甲醛和乙酸酐在堿性催化劑作用下回流1 3h，反應(yīng)結(jié)束 后，萃取或進行水蒸氣蒸餾，得到大量肉桂酸或取代肉桂酸。(2)將得到的肉桂酸或取代肉桂酸溶于1 3L有機溶劑中(每mol底物的用量， 下同)，在氮氣和冰水浴條件下與鹵化劑發(fā)生鹵化反應(yīng)，反應(yīng)2 4h后得到肉桂酰氯或取代 的肉桂酰氯。(3)將上步得到的肉桂酰氯或取代肉桂酰氯與3，4，5_三甲氧基苯酚溶于1 3L 有機溶劑中，在催化劑作用下加熱回流0. 5 池，通過重結(jié)晶或硅膠色譜柱提純后得到如 式II的查爾酮類化合物。式II中的R可為氫、羥基、烷基、烷氧基、硝基等。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明公開所合成的B環(huán)取代的黃芩素衍生物是具有如式I特征的化合物，其中R可為氫、羥基、烷基、烷氧基、硝基等。式I合成該類化合物主要通過以下4個步驟(1)苯甲醛或取代苯甲醛在堿性催化劑的作用下先與乙酸酐發(fā)生縮合反應(yīng)得到取代肉桂酸。(2)取代肉桂酸在催化劑作用下與鹵化劑發(fā)生鹵化反應(yīng)得到取代肉桂酰氯。(3)取代肉桂酰氯在催化劑作用下與3，4，5_三甲氧基苯酚發(fā)生?；磻?yīng)得到如式 II的查爾酮類化合物。式II
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃芩素衍生物的方法，其特征在于其中步驟(1)所述 苯甲醛或取代的苯甲醛與乙酸酐投料比為1 1 1 1.5;所述堿催化劑可以為無水乙 酸鉀、碳酸鉀、叔胺之一；所述反應(yīng)溫度為140 200°C ；所述反應(yīng)時間為1 池。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃芩素衍生物的方法，其特征在于其中步驟( 所述 取代肉桂酸與鹵化劑的投料比為1 ι ι 3;所述鹵化劑可以為二氯亞砜、草酰氯之一； 所述催化劑可以為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶之一；所述溶劑為二氯甲 烷、氯仿之一；所述反應(yīng)溫度為0 5°C ；所述反應(yīng)時間為2 4h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃芩素衍生物的方法，其特征在于其中步驟C3)所述 3，4，5_三甲氧基苯酚與取代肉桂酰氯的投料比為1 1 1 1.5;所述催化劑可以為三 氟化硼-乙醚、無水氯化鋁之一；所用洗滌溶劑可以為乙醚、四氫呋喃之一；所述反應(yīng)溫度 為50 150°C ；所述反應(yīng)時間為0. 5 濁。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備黃芩素衍生物的方法，其特征在于其中步驟(4)所述 催化劑可以為碘單質(zhì)、碘酸鉀之一；所述反應(yīng)溶劑可以為二甲基亞砜、乙酸乙酯之一；所述 反應(yīng)溫度為100 200°C ；所述反應(yīng)時間為2 證。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類如式I所示的新型黃芩素衍生物的合成方法，R可為氫、羥基、烷基、烷氧基、硝基等。通過對黃芩素B環(huán)骨架進行修飾，合成了無論在溶解性以及抗癌活性等方面都較黃芩素有很大改善的黃芩素衍生物。該方法以苯甲醛或取代苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯酚為基本原料，經(jīng)過4個步驟制得了B環(huán)取代的黃芩素衍生物。具體步驟為苯甲醛或取代苯甲醛在堿性催化劑的作用下與酸酐發(fā)生縮合反應(yīng)得到取代肉桂酸，取代肉桂酸在催化劑作用下發(fā)生鹵化反應(yīng)得到取代肉桂酰氯，取代肉桂酰氯在催化劑作用下與3，4，5-三甲氧基苯酚發(fā)生?；磻?yīng)得到查爾酮類化合物，查爾酮類化合物在催化劑作用下進行環(huán)合反應(yīng)，獲得黃芩素衍生物。本發(fā)明所述方法工藝簡單，原料豐富，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純度好，成本低，具有廣泛的應(yīng)用前景。式I
文檔編號C07D311/74GK102060832SQ201010566678
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月1日
發(fā)明者劉湘, 王億, 王晶 申請人:江南大學