專利名稱：通過構型轉換法實現(xiàn)高立體選擇性合成托瑞米芬的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥托瑞米芬的立體選擇性合成方法，屬于醫(yī)藥化工領域。
背景技術：
托瑞米芬(Toremifene)是芬蘭Famos公司于1983年開發(fā)的雌激素受體拮抗劑類 抗腫瘤藥，1996年由奧利安公司在歐盟上市，商品名Fareston，2002年進入我國，商品名法 樂通。我公司于2002年獲得我國SFDA的批準，在中國上市，商品名為樞瑞。托瑞米芬為他莫昔芬(Tamoxifen)的類似物，屬三芳基丁烯類結構，其作用機理 也與他莫昔芬類似，屬抗雌激素藥物。托瑞米芬以枸櫞酸鹽形式口服給藥，但劑量以托瑞米 芬計算，每日口服60mg。托瑞米芬的化學名為(Z)-4-氯-1，2_ 二苯基-1-[442_(N，N-二甲胺基)乙氧 基)苯基]-1-丁烯，結構式如1所示
權利要求
1.一種高立體選擇性制備托瑞米芬的方法，其特征是通過立體選擇性合成重要中間體 Z-3，4-二苯基-4-[4-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇(鹽酸鹽)(下面簡稱三 芳基丁烯醇)再經(jīng)氯化來實現(xiàn)。
2.制備中間體三芳基丁烯醇(鹽酸鹽)Z-型異構體的方法，其特征是利用Z/E異構體 在濃鹽酸中溶解度的差別，同時利用酸催化作用，采用非均相法將混合物混懸于濃鹽酸中， 控溫10 45°C，使E-異構體不斷轉化為Z-異構體并析出。Z/E混合的三芳基丁烯醇鹽酸 鹽可以由相應的三芳基丁二醇在濃鹽酸中加熱獲得。
3.制備中間體三芳基丁烯醇(鹽酸鹽)的方法，其特征是直接將三芳基丁二醇混懸于 濃鹽酸中，于10 45°C攪拌析晶而得。
4.根據(jù)權利要求2、3所述，其特征是所用的酸為濃鹽酸，濃度大于30%。
5.根據(jù)權利要求2、3所述，其特征是Z/E混合的三芳基丁烯醇(或相應的三芳基丁二 醇)和所用濃鹽酸的重量體積比為1 2 1 50，優(yōu)選1 5 1 10。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高立體選擇性合成托瑞米芬(Z-型)的合成方法，通過對其中間體三芳基丁烯醇在酸催化下進行構型轉換，同時利用溶解度的差別使所需要的Z-型三芳基丁烯醇不斷析出，從而破壞平衡，使其中的E-型三芳基丁烯醇不斷轉化為Z-型三芳基丁烯醇。獲得的Z-型三芳基丁烯醇經(jīng)氯化亞砜氯化后即得抗腫瘤藥托瑞米芬。
文檔編號C07C213/00GK102126969SQ201010569789
公開日2011年7月20日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權日2010年11月24日
發(fā)明者呂剛, 黃道飛 申請人:寧波市天衡制藥有限公司