專利名稱：I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體的本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷 I型晶型的制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)是一種抗血小板凝結(jié)劑藥物， 能選擇性抑制ADP (腺苷二磷酸)與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPIIb/ IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。硫酸氫氯吡格雷也可抑制非ADP引起的血小板聚集， 不影響磷酸二酯酶的活性。2005年以來，氯吡咯雷作為抗凝血藥物在臨床上用于治療和預(yù) 防心肌梗塞開始在臨床心臟病患者中大量應(yīng)用，服用氯吡咯雷可以明顯降低心肌梗塞的發(fā) 生幾率，氯吡咯雷已成為全球銷售額排名前三位的藥品，年銷售額超過60億美元?？捎糜?防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動(dòng)脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發(fā)癥。應(yīng) 用于有過近期發(fā)生的中風(fēng)、心肌梗死或確診外周動(dòng)脈疾病的患者，治療后可減少動(dòng)脈粥樣 硬化事件的發(fā)生(心肌梗死、中風(fēng)和血管性死亡)。氯吡咯雷硫酸氫鹽有多種晶型存在，已 得到確認(rèn)的晶型有不定型、I型、II型等，近來又發(fā)現(xiàn)其他的晶型，分別定義為III型、IV型 等。其中比較容易得到的晶型為II型和不定型。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，I型氯吡格雷更有利于藥用。硫酸氫氯吡格雷I型晶型最早公開于EP^1459中有所敘述，但在實(shí)際的合成過程 中，很難得到穩(wěn)定的I型硫酸氫氯吡格雷晶型。目前的硫酸氫氯吡格雷I型晶型的制備方法多是在干燥空氣或其他惰性氣體的 環(huán)境下合成，對環(huán)境的要求比較高，且反應(yīng)的時(shí)間較長，本發(fā)明人在不斷地實(shí)驗(yàn)過程中，得 到一種新的制備硫酸氫氯吡格雷I型晶型的方法，一種簡單的、節(jié)約反應(yīng)時(shí)間、提高產(chǎn)品純 度的一種硫酸氫氯吡格雷I型晶型的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)性問題為提供一種簡單的、節(jié)約反應(yīng)時(shí)間、提高產(chǎn)品純度 的硫酸氫氯吡格雷I型晶型的制備方法，本發(fā)明的方法包括以下步驟步驟1，將氯吡格雷鹽與有機(jī)溶劑和水混合，加入縛酸劑反應(yīng)，生成氯吡格雷的游 離堿，水層用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，濃縮；步驟2，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入有機(jī)溶劑，按照硫酸與氯吡格雷游 離堿的摩爾比為0. 8 1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸反應(yīng)，過濾，干燥得到硫酸氫氯 吡格雷I型晶型。其中步驟1中所述的氯吡格雷鹽選自氯吡格雷硫酸氫鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷 氫溴酸鹽、氯吡格雷氫碘酸鹽、氯吡格雷磷酸鹽，這些鹽可以是非結(jié)晶形態(tài)，也可以是其它 非I型結(jié)晶形態(tài)如II型結(jié)晶，也可以是不純的I型結(jié)晶形態(tài)，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯 乙烷或三氯甲烷；縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
步驟2中所述的有機(jī)溶劑選自乙酸酯類與丙酮的混合溶劑，二者體積比1 5 10%。，其中乙酸酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一種。優(yōu)選的本發(fā)明的方法包括以下步驟步驟1，將氯吡格雷鹽與溶劑二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷等有機(jī)溶劑混合，加 入水，向溶液中加入碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或以上縛酸劑的水溶液并攪拌反 應(yīng)0. 5 1小時(shí)，生成氯吡格雷的游離堿，測定溶液上層的PH值在7 8時(shí)靜置分層，水相 再以有機(jī)相相同的有機(jī)溶劑萃取一次，合并有機(jī)相并回收0溶劑；步驟2，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入乙酸酯類與丙酮的混合溶劑，攪 拌，使氯吡格雷游離堿溶解完全，溫度升至15 45攝氏度，按照硫酸與氯吡格雷游離堿的 摩爾比為0. 8 1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸溶液(濃度80 98 % )，開始時(shí)攪拌 速度為50 75轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完畢后在120 150轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)保溫反應(yīng)3 8小時(shí)。 過濾，室溫減壓干燥(20 25攝氏度)，真空度在0. 08左右，恒重后得到I型硫酸氫氯吡格
田ο本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下方面將混晶或II型的硫酸氫氯吡格雷溶于二氯甲烷類溶劑中，加入固體碳酸氫鈉或 飽和的碳酸氫鈉溶液，萃取，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相，以乙酸酯類溶劑 與丙酮(二者體積比1 5-10%。)溶解濃縮得到的油狀物，在50-150轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌下， 滴加80-98%的硫酸，控制溶液溫度為15-45攝氏度，保溫反應(yīng)1. 5-8小時(shí)，攪拌結(jié)束后過 濾、洗滌，在減壓條件下干燥得到I型硫酸氫氯吡格雷。本發(fā)明創(chuàng)造得到了意想不到的效果本實(shí)驗(yàn)方法在常溫下即可完成，且純度較高， 克服了原來需在干燥空氣或是惰性氣體的環(huán)境下合成的外部條件，且反應(yīng)時(shí)間縮短一半以 上。本發(fā)明的特點(diǎn)為在步驟2中，通過混合溶劑的采用所得到的硫酸氫氯吡格雷的 外觀更優(yōu)，純度比單純采用一種溶劑的純度高。本發(fā)明步驟2中采用的混合溶劑，是通過比例篩選獲得的，篩選結(jié)果如下表1硫酸氫氯吡咯雷成鹽條件工藝摸索
權(quán)利要求
1.一種硫酸氫氯吡格雷I型晶型的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟步驟1，將氯吡格雷鹽與有機(jī)溶劑和水混合，加入縛酸劑反應(yīng)，生成氯吡格雷的游離堿， 水層用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，濃縮；步驟2，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入有機(jī)溶劑，按照硫酸與氯吡格雷游離堿 的摩爾比為0.8-1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸反應(yīng)，過濾，干燥得到硫酸氫氯吡格雷 I型晶型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，其中步驟1中所述的氯吡格雷鹽選自氯吡格雷硫酸氫鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴 酸鹽、氯吡格雷氫碘酸鹽、氯吡格雷磷酸鹽，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷； 縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；步驟2中所述的有機(jī)溶劑選自乙酸酯類與丙酮的混合溶劑，二者體積比1 5-10%。，其 中乙酸酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯中的一種
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟步驟1，將氯吡格雷鹽與溶劑二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷等有機(jī)溶劑混合，加入 水，向溶液中加入碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或以上縛酸劑的水溶液并攪拌反應(yīng)0.5-1小時(shí)，生成氯吡格雷的游離堿，測定溶液上層的PH值在7-8時(shí)靜置分層，水相再以有 機(jī)相相同的有機(jī)溶劑萃取一次，合并有機(jī)相并回收0溶劑；步驟2，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入乙酸酯類與丙酮的混合溶劑，攪拌，使 氯吡格雷游離堿溶解完全，溫度升至15-45攝氏度，按照硫酸與氯吡格雷游離堿的摩爾比 為0. 8-1. 05 1的比例向溶液中滴加硫酸溶液，開始時(shí)攪拌速度為50-75轉(zhuǎn)/分鐘，滴加 完畢后在120-150轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)保溫反應(yīng)3-8小時(shí)，過濾，室溫減壓干燥，真空度在0. 08 左右，恒重后得到I型硫酸氫氯吡格雷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟步驟1，將混晶或II型的硫酸氫氯吡格雷溶于二氯甲烷類溶劑中，加入固體碳酸氫鈉 或飽和的碳酸氫鈉溶液，萃取，有機(jī)相以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相；步驟2，以乙酸酯類溶劑與丙酮(二者體積比1 5-10%。)溶解濃縮得到的油狀物，在 50-150轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌下，滴加80-98%的硫酸，控制溶液溫度為15-45攝氏度，保溫反應(yīng)1.5-8小時(shí)，攪拌結(jié)束后過濾、洗滌，在減壓條件下干燥得到I型硫酸氫氯吡格雷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，保溫反應(yīng)3-8小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟220g氯吡格雷鹽酸鹽 與1400mL三氯甲烷與水的混合溶液G 3)加入到3L四口瓶中，攪拌，冰水浴下降溫15 攝氏度以下后加入30g碳酸氫鈉，攪拌20分鐘，測水層pH值7-8，靜置分層，分出二氯甲烷 層；水層以三氯甲烷200mL萃取一次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾三氯甲烷至干，向游離堿中加 入乙酸乙酯/丙酮(體積比=1 5%。)的1200mL，攪拌使溶解，加熱至15攝氏度，開始滴 加10mL98%的硫酸溶液，控制滴加時(shí)的溫度和攪拌速度分別在15攝氏度和50轉(zhuǎn)/分鐘，滴 加完畢后，保溫反應(yīng)，攪拌速度調(diào)快至150轉(zhuǎn)/分鐘，8小時(shí)后，過濾，并用乙酸乙酯/丙酮 (體積比=1 5%。)100ml>2洗滌濾餅，在室溫減壓干燥Q0-25攝氏度)，真空度在0.08 左右，恒重后得到I型硫酸氫氯吡格雷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟220g氯吡格雷硫酸氫 鹽與1400mL 二氯乙烷與水的混合溶液G 3)加入到3L四口瓶中，攪拌，冰水浴下降溫15 攝氏度以下后加入30g碳酸鉀，攪拌20分鐘，測水層pH值7-8，靜置分層，分出二氯乙烷層； 水層以二氯乙烷200mL萃取一次，合并有機(jī)相，減壓蒸餾二氯乙烷至干，向游離堿中加入乙 酸乙酯/丙酮(體積比=1 10%。)的1200mL，攪拌使溶解，加熱至45攝氏度，開始滴加 12. 5mL80%的硫酸溶液，控制滴加時(shí)的溫度和攪拌速度分別在45攝氏度和50轉(zhuǎn)/分鐘，滴 加完畢后，保溫反應(yīng)，攪拌速度調(diào)快至150轉(zhuǎn)/分鐘，3小時(shí)后，過濾，并用乙酸乙酯/丙酮 (體積比=1 10%。) 100mL*2洗滌濾餅，在室溫減壓干燥O0-25攝氏度)，真空度在0. 08 左右，恒重后得到I型硫酸氫氯吡格雷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體的本發(fā)明涉及I型硫酸氫氯吡格雷的制備方法，本發(fā)明的方法包括以下步驟步驟1，將氯吡格雷鹽與有機(jī)溶劑和水混合，加入縛酸劑反應(yīng)，生成氯吡格雷的游離堿，水層用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，濃縮；步驟2，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入有機(jī)溶劑，按照硫酸與氯吡格雷游離堿的摩爾比為0.8-1.05∶1的比例向溶液中滴加硫酸反應(yīng)，過濾，干燥得到硫酸氫氯吡格雷I型晶型。
文檔編號C07D495/04GK102070648SQ20101057624
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月7日
發(fā)明者劉乃娜, 姚小青, 孫長海, 張存彥, 李俊俠, 李學(xué)潔, 王承睿, 王瑞卿, 董凱, 韓梅 申請人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司