專利名稱：芳香胺取代的嘧啶衍生物的制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療與血管發(fā)生相關(guān)疾病的藥物領(lǐng)域，更具體地是涉及一類含芳香胺 取代基的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、含有它們的藥物組合物和作為蛋白酪氨酸激 酶抑制劑的抗腫瘤用途。威脅人類健康的重大疾病之一腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移與血管密切相關(guān)，新生血管是腫 瘤賴以生長(zhǎng)和生存的物質(zhì)基礎(chǔ)，為迅速生長(zhǎng)的腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)及排泄代謝物。因此，抑制腫 瘤的新生血管形成可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR在內(nèi)皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移進(jìn) 而生成血管過程中起十分關(guān)鍵的作用。作為血管靶向治療的理想靶點(diǎn)，VEGFR具有以下優(yōu) 勢(shì)在腫瘤新生血管中高表達(dá)；血管內(nèi)皮細(xì)胞具有遺傳穩(wěn)定性使VEGFR抑制劑不易產(chǎn)生耐 藥性。現(xiàn)已上市和處于臨床研究的VEGFR小分子抑制劑從結(jié)構(gòu)上分大致有幾種喹啉及喹 唑啉類、吲哚及吲唑類、噠嗪類和含脲取代基團(tuán)化合物等。表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR與腫瘤 的血管生成、增殖、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制也密切相關(guān)，EGFR的過表達(dá)或突變?cè)趷盒阅[瘤中 起重要作用，乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肺癌等組織中都有EGFR的過表達(dá)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種抗腫瘤血管生成、具有通式L的芳香胺取代的嘧啶 類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有通式L的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有 效成分，與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑的藥用組合物和其在治療與血管發(fā)生 相關(guān)疾病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明的通式L化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.具有通式L結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽: R2——NH其中R1為氫、C1-C6烷基、單取代或多取代的C1-C6烷基； &為苯基、含氮原子的雜芳基；被鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基、腈基、酯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、鹵素取代的 C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基單或多取代的苯基；被鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基、腈基、酯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、鹵素取代的 C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基單或多取代的含氮原子的雜芳基。
2.權(quán)利要求1所述的通式L化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1為氫、甲基、乙基、 丙基、異丙基，或者被氟、氯原子單取代或多取代的甲基、乙基、丙基、異丙基。
3.權(quán)利要求1或2所述的通式L化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，代表以下化合物，Ll :#-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)-妒-(3-甲基-苯基)-N4-甲基-嘧啶_2，4-二胺；L2 :爐-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)-妒-(4-甲氧基-苯基)-N4-甲基-嘧啶_2， 4- 二胺；L3 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(對(duì)氯苯基)-N4-甲基-嘧啶-2,4- 二胺； L4 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(對(duì)氟苯基)-N4-甲基-嘧啶-2,4- 二胺； L5 :4- {4-[甲基-(2，3- 二甲基-2H-吲唑_6_基)-氨基]-嘧啶-2-基-氨基}-苯 甲酸甲酉旨；L6 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (3-溴苯基)-N4-甲基-嘧啶-2,4- 二胺； L7 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (3-氟苯基)-N4-甲基-嘧啶-2,4- 二胺； L8 :爐-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)-妒-(3-甲氧基-苯基)-N4-甲基-嘧啶_2， 4- 二胺；L9 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (3-氯苯基)-N4-甲基-嘧啶-2,4- 二胺； LlO =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (3，5- 二甲基-苯基)-N4-甲基-嘧啶-2， 4- 二胺；Ll 1 2- {4-[甲基-(2，3- 二甲基-2H-吲唑_6_基)-氨基]-嘧啶-2-基-氨基}-苯 甲酸甲酉旨；L12 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (4-三氟甲氧基-苯基)-N4-甲基-嘧 啶-2，4-二胺；L13 :#-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)-妒-(4-甲硫基-苯基)-N4-甲基-嘧啶_2，4- 二胺；L14 2- {4-[甲基-(2，3- 二甲基-2H-吲唑-6基)-氨基]-嘧啶-2-基-氨基} -5-氟 基-苯酚；L15 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (5-甲基-吡啶-2-基)-N4-甲基-嘧 啶-2，4-二胺；L16 =N4- 0，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2- (6-甲基-吡啶-2-基)-N4-甲基-嘧 啶-2，4-二胺；L17 :#-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)-妒-(4-甲硫基-苯基)-N4-甲基-嘧啶_2， 4-二胺檸檬酸鹽。
4.權(quán)利要求1或2所述通式L化合物在藥學(xué)上可接受的鹽，是指與無機(jī)酸或有機(jī)酸成Τττ . ο
5.一種具有抗腫瘤用途的藥物組合物，它含有權(quán)利要求1至4任一所述的式L化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分， 以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其活性成分含量以重量比例計(jì)算在 0. 5% -99%。
6.權(quán)利要求5所述抗腫瘤方面的用途包括頭部及頸部腫瘤、口腔腫瘤、乳腺癌、非小 細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列癌、骨肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤及白血病。
全文摘要
本發(fā)明屬于治療與血管發(fā)生相關(guān)疾病的藥物領(lǐng)域，提供了具有通式L結(jié)構(gòu)的含芳香胺取代基的嘧啶衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式中R1為氫、C1-C6烷基、單取代或多取代的C1-C6烷基；R2為苯基、含氮原子的雜芳基；被鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基、腈基、酯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、鹵素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基單或多取代的苯基；被鹵素、羥基、羧基、氨基、硝基、腈基、酯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基、鹵素取代的C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基單或多取代的含氮原子的雜芳基。本發(fā)明還提供了此類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物，特別是作為抗腫瘤藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102060848SQ20101057769
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月9日
發(fā)明者劉冰妮, 劉巍, 劉登科, 劉穎, 劉默, 張士俊, 徐為人, 祁浩飛 申請(qǐng)人:天津藥物研究院