專利名稱：二苯乙烯苷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及何首烏中有效單體2，3，5，4'-四羥基二 苯乙烯-2-0-i3-D-葡萄糖苷的分離純化工藝；還涉及2，3，5，4'-四羥基二苯乙 烯-2-0-β -D-葡萄糖苷的晶體及其制備方法，以及以其為主要成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
何首烏為蓼科植物何首烏(pllygonum multiflorum Thunb.)的塊根，為常用中 藥，藥用歷史悠久，國內(nèi)外的大量研究結(jié)果表明何首烏具有免疫調(diào)節(jié)，保肝，抗氧化，抗腫 瘤、降血脂等多方面藥理活性。隨著研究的深入，對(duì)其化學(xué)成分的研究也越來越清晰，大量 研究表明，何首烏中的起主要作用的是2，3，5，4'-四羥基二苯乙烯-2-0-β-D-葡萄糖苷 (以下簡稱二苯乙烯苷)。二苯乙烯苷的生理活性主要有抗衰老作用、降血脂作用、保肝護(hù) 肝作用、改善記憶功能、抗腫瘤作用等(參見魯堅(jiān)、侯雙秋等，二苯乙烯苷的研究進(jìn)展，安徽 化工，2006 (3)，10 13)。中國專利ZL01134284.6中公開了二苯乙烯苷在治療癡呆癥中的 應(yīng)用。中國專利申請(qǐng)CN01134^3. 8中公開了二苯乙烯苷在治療缺血性腦血管疾病中的應(yīng) 用。隨著二苯乙烯苷的藥用功效不斷被發(fā)現(xiàn)，工業(yè)上希望獲得大量的適合藥用的二苯 乙烯苷原料，所述適合藥用的二苯乙烯苷原料至少應(yīng)該具備較高的純度和制備制劑所要求 的物理性質(zhì)。但由于工藝水平的限制，高純度二苯乙烯苷的分離純化仍然一直處在實(shí)驗(yàn)室 極少量制備的水平，未見有適合工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的高純度二苯乙烯苷制備工藝的報(bào)道，因 此，開展適合藥用的二苯乙烯苷的分離純化工藝研究具有重要意義。目前，現(xiàn)有技術(shù)中主要采用高效液相色譜法、結(jié)晶法、樹脂柱等方法來制備高純度 的二苯乙烯苷。高效液相色譜法雖然能夠得到純度極高的二苯乙烯苷，但其純化效率難以提高， 純化成本也相對(duì)較高，因而此法主要用于實(shí)驗(yàn)室制備，難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。班翊等人公開了一種結(jié)晶精制二苯乙烯苷的方法(參見班翊、劉其禮、金悠等，二 苯乙烯苷的穩(wěn)定性研究，中草藥，2004，35 (11)，1235 1237)。該方法利用乙醇回流法所得 的何首烏浸膏，用適量蒸餾水稀釋后以等量乙醚萃取3次，分離出水層；水層用兩倍體積的 醋酸乙酯熱回流5 6小時(shí)，收集醋酸乙酯層，減壓濃縮至原體積的1/10，室溫靜置，析晶， 濾過，得粗品。粗品于適量熱水或熱醋酸乙酯中溶解，趁熱濾過，放冷析晶，如此反復(fù)結(jié)晶， 得灰色無定型結(jié)晶粉末，mp. 162 163°C，經(jīng)分析，二苯乙烯苷純度為99. 94%。此法雖能 夠得到純度很高的二苯乙烯苷產(chǎn)品，但需反復(fù)多次結(jié)晶，工藝繁瑣，有機(jī)溶劑消耗量大，資 源利用率低，而且要用到乙醚等易燃易爆的試劑，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另一些文獻(xiàn)公開了采用大孔吸附樹脂分離純化二苯乙烯苷的方法(參見朱海升 等，大孔吸附樹脂分離純化何首烏有效成分二苯乙烯苷的研究，解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006， 22 (4)，269 273和呂麗爽等，大孔樹脂純化何首烏中二苯乙烯苷的工藝研究，食品科學(xué)， 2005,6(26)，178 181)。這些文獻(xiàn)也都是基于實(shí)驗(yàn)室研究所進(jìn)行的基礎(chǔ)研究，所用的樹脂量一般也只有幾克，和工業(yè)化生產(chǎn)工藝還無法相比，而且制得的二苯乙烯苷純度也遠(yuǎn)未達(dá) 到單體的質(zhì)量要求。另外，中國專利ZL 9812(^90. X公開了一種制備二苯乙烯苷的方法，該方法將用 于分離純化的層析柱進(jìn)行破壞性切割，再進(jìn)行取樣分離，過程煩瑣，成本極高，也是典型的 實(shí)驗(yàn)室制備微量樣品的方法，無法達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的要求。本發(fā)明提供了一種二苯乙烯苷的提取分離方法，此法操作簡便，成本低廉，收率穩(wěn) 定，完全能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的需求，制得的二苯乙烯苷純度在保證低成本和高收慮 的同時(shí)，能獲得高純度的二苯乙烯苷結(jié)晶，達(dá)到了工業(yè)化生產(chǎn)的要求。此外本發(fā)明還提供一 種新物理形態(tài)的二苯乙烯苷，以及含有該形態(tài)的藥物組合物，新的物理形態(tài)具有更適宜制 備制劑的物理性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種提取分離結(jié)構(gòu)如式1的化合物的方法，所述的提取分 離方法如下
權(quán)利要求
1. 一種提取分離結(jié)構(gòu)式如下的化合物的方法，所述的提取分離方法包括0H Aha.取何首烏藥材，酌于碎斷，加入水、甲醇、乙醇中的一種或一種以上溶劑組成的混合 溶劑，調(diào)節(jié)提取液的pH至7. 0 8. 0，加熱提取，放冷，過濾；b.將上述提取液過大孔樹脂柱，加水洗脫后，改用有機(jī)溶劑洗脫，收集含二苯乙烯苷的 洗脫液，大孔樹脂的型號(hào)可以為HPD-400、HPD-100、AB-8、D1300，洗脫溶劑可以為乙醇、甲醇 或丙酮；c.將洗脫液減壓濃縮，加入石油醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯或正丁醇萃取，收集有機(jī)層萃 取液，將有機(jī)層萃取液減壓濃縮至干，得到固體粗提物；d.上述粗提物溶于有機(jī)溶劑，過層析柱，收集含二苯乙烯苷成份的洗脫液，濃縮，干燥， 得二苯乙烯苷粗品，層析柱的填料可以為硅膠或氧化鋁，目數(shù)是100-200目或200-300目， 柱層析前溶解粗提物所用溶劑可以是丙酮、乙醇、乙酸乙酯，柱層析過程中所用洗脫液可以 是丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或氯仿中的一種或幾種溶劑組成的混合溶劑；e.將上述二苯乙烯苷粗品在丙酮、水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或幾種溶劑組成 的混合溶劑中加熱溶解，結(jié)晶溶劑的用量是為二苯乙烯苷粗品的1 10倍(V/W)，活性炭脫 色，過濾，靜置析晶，結(jié)晶溫度為-20 10°C，過濾，干燥，即得二苯乙烯苷。
2.權(quán)利要求1步驟a中，提取溶劑為水。
3.權(quán)利要求1步驟b中，大孔樹脂型號(hào)為HPD-400。
4.權(quán)利要求1步驟b中，洗脫溶劑為乙醇。
5.權(quán)利要求1步驟c中，萃取所用的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯。
6.權(quán)利要求1步驟d中，層析柱的填料為氧化鋁。
7.權(quán)利要求1步驟d中，柱層析過程中所用洗脫液為乙酸乙酯。
8.權(quán)利要求1步驟e中，結(jié)晶溶劑為丙酮水乙酸乙酯為1 10 5 20 1 10的混合溶劑，溶劑用量為二苯乙烯苷粗品的5倍。
9.一種基本不含水和其它有機(jī)溶劑的二苯乙烯苷晶體，其特征在于其X-射線粉末衍 射光譜圖在d值為4. 772、4. 471、3. 678、處有衍射峰。
10.權(quán)利要求9所述的二苯乙烯苷晶體，其X-射線粉末衍射光譜圖在d值為14.572、 12. 200,4. 772,4. 471,3. 678,3. 622 處有衍射峰。
11.權(quán)利要求9所述的二苯乙烯苷晶體，以IOK/分鐘的速率升溫，其差示掃描量熱吸收 熱轉(zhuǎn)變峰值約為178°C。
12.—種藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求9、10或11所述的二苯乙烯苷晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷晶體及其制備方法，以及含有該晶體的藥物組合物。高效液相色譜法測(cè)定所述晶體的含量為90～99.9％，所述方法是通過何首烏提取、有機(jī)溶劑萃取、柱層析分離及適當(dāng)溶劑中結(jié)晶等步驟，得到所述高純度的二苯乙烯苷晶體。本發(fā)明提供的制備工藝得率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H15/203GK102060889SQ20101057961
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2007年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月27日
發(fā)明者楊永安, 王鴦 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司