專利名稱：替米沙坦的關(guān)鍵中間體及其合成方法及由該中間體合成替米沙坦的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗高血壓藥物替米沙坦的關(guān)鍵中間體及 其合成方法及由該中間體合成替米沙坦的方法。
背景技術(shù)：
替米沙坦，是一種血管緊張素II受體(AT1型)的非肽類拮抗劑，臨床上用于治療 高血壓。替米沙坦化學(xué)名為4' -[(1,4' - 二甲基-2'-丙基[2，6' -二-IH-苯并咪 唑]-1'-基)甲基]_1，1'-聯(lián)苯-2-羧酸，分子式C33H3tlN4O2，結(jié)構(gòu)式如1所示。
權(quán)利要求
1. 一種替米沙坦的關(guān)鍵中間體，化學(xué)名稱為4' -[(4'-甲基-2'-丙基[2， 6' -二-IH-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-1，1'-聯(lián)苯-2-腈，具有如下結(jié)構(gòu)式(6)；
2.權(quán)利要求1所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，它包括如下步 ⑴1- ((2 ‘-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-IH-苯并咪唑-6-羧酸(5)與羧基活化試劑反應(yīng)，得到化合物(5a)；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1) 中，所述的羧基活化試劑為氯化亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙 酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸苯酯、甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯、二環(huán)己基碳二 亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-乙基-N' -(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺或羰基二咪唑，羧基 活化試劑的摩爾量為1-((2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-IH-苯并咪 唑-6-羧酸(5)的摩爾量的1. 0 2. 0倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20 150°C，反應(yīng)時(shí)間為3 IOh；所述溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、1，4_ 二 氯六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或 N-甲基吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2) 中，鄰苯二胺的摩爾量為化合物(5a)摩爾量的1. 0 2. 0倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為-20 150°C，反應(yīng)時(shí)間為4 9h；所述溶劑為二氯 甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、1，4_ 二 氯六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺或 N-甲基吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(3) 中，所述的酸催化劑為有機(jī)酸或無機(jī)酸，所述有機(jī)酸為醋酸、丙酸、三氟醋酸、對(duì)甲苯磺酸 或甲基磺酸，所述無機(jī)酸為硫酸、磷酸或多聚磷酸，酸催化劑的摩爾用量為N-(2-氨基苯 基)-1-((2'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基)-4-甲基-2-丙基-IH-苯并咪唑-6-羧酸酰胺 (6a)摩爾量的2.0 5.0倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為80 250°C，反應(yīng)時(shí)間為3 9h；所述溶劑為有機(jī) 酸、惰性芳香溶劑或極性非質(zhì)子溶劑；其中，所述有機(jī)酸為醋酸、丙酸或三氟醋酸，所述惰性 芳香溶劑為甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯，所述極性非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、六甲基磷酰三胺、乙二醇二甲醚 或二乙二醇二甲醚。
9.由權(quán)利要求1所述的替米沙坦的關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的方法，其特征在于，它包括如下步驟(1)在堿催化劑作用下，替米沙坦的關(guān)鍵中間體4' -[(4'-甲基-2'-丙基[2， 6' -二-IH-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-1，1'-聯(lián)苯-2-腈(6)與甲基化試劑反應(yīng)得 到4' -[(1,4' - 二甲基-2'-丙基[2，6' -二-IH-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-1， 1'-聯(lián)苯-2-腈⑵；
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由替米沙坦的關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的方法，其特征在 于，步驟(1)中，所述的堿催化劑為無機(jī)堿、有機(jī)堿、金屬氫化物、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉 或叔丁醇鉀；其中，所述的無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鈉或 氫氧化鉀，所述的有機(jī)堿為三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、哌啶或N，N-二甲 氨基吡啶，所述的金屬氫化物為氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，堿催化劑的摩爾量為替 米沙坦的關(guān)鍵中間體(6)摩爾量的1. 0 4. 0倍。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由替米沙坦的關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的方法，其特征在 于，步驟(1)中，所述的甲基化試劑為氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯， 甲基化試劑的摩爾用量為替米沙坦的關(guān)鍵中間體(6)摩爾量的1. 0 2. 0倍。
12.根據(jù)權(quán)利要求9、10或11所述的由替米沙坦的關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的方法，其 特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為0 250°C，反應(yīng)時(shí)間為3 他；所 述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、四氫 呋喃、1，4- 二氯六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲 基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的由替米沙坦的關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的方法，其特征 在于，步驟O)中，所述的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，堿摩爾用量為 4' -[(1,4' -二甲基-2'-丙基[2，6' -二-IH-苯并咪唑]-1'-基)甲基]_1，1'-聯(lián) 苯-2-腈( 摩爾量的2 5倍；所述的酸為三氟乙酸、三氯乙酸、鹽酸、硫酸或磷酸，酸摩 爾用量為4' -[(1,4' - 二甲基-2'-丙基[2，6' -二-IH-苯并咪唑]-1'-基)甲 基]_1，1'-聯(lián)苯-2-腈(2)摩爾量的2.0 5.0倍。
14.根據(jù)權(quán)利要求9或13所述的由替米沙坦的關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的方法，其特 征在于，步驟(2)中，反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為80 250°C，反應(yīng)時(shí)間為3 IOh ；所述 溶劑為水、有機(jī)溶劑或水與有機(jī)溶劑的混合溶劑，其中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、乙二醇、丙二醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二甲基 亞砜或環(huán)丁砜。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替米沙坦的關(guān)鍵中間體，化學(xué)名稱為4′-[(4′-甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-1，1′-聯(lián)苯-2-腈，具有如下結(jié)構(gòu)式(6)。本發(fā)明還公開了上述替米沙坦的關(guān)鍵中間體的合成方法，以及由該中間體合成替米沙坦的方法。通過本發(fā)明的替米沙坦關(guān)鍵中間體合成替米沙坦的新工藝，具有原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、高收率、高質(zhì)量等。
文檔編號(hào)C07D235/18GK102050791SQ20101058288
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者劉一超, 李云, 王俊華, 王維 申請(qǐng)人:江蘇江神藥物化學(xué)有限公司