專利名稱：一種煙酸丹參酚酯衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種用于制備治療心血管類疾病的前藥煙酸丹 參酚酯衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
煙酸是一種調(diào)節(jié)血脂異常藥物，已在臨床上應(yīng)用了 50多年。煙酸的主要臨床療效 為降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，以及升高高密度脂蛋白，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥 樣硬化作用，是目前升高高密度脂蛋白最有效的藥物之一。但是，長期使用煙酸容易引起以 下毒副作用一)、使患者體內(nèi)的前列腺素濃度升高，造成患者出現(xiàn)潮紅；二)、是患者體內(nèi)的 轉(zhuǎn)氨酶活性升高，引起患者肝中毒。丹參酮類化合物是一類二萜醌類化合物，主要存在于鼠尾草屬植物中，如丹參、 荔枝草、鼠尾草、紅根草、朱唇等。其中，丹參酮IIA、隱丹參酮是其主要的酯溶性成分。丹參 酮類化合物的具有廣泛的生物活性，例如具有軟化血管、保護(hù)心肌的活性，可有效治療冠 心病等心血管疾病；影響血小板的凝聚，可延長血栓的形成時(shí)間；對(duì)紅細(xì)胞膜具有保護(hù)作 用；具有抗腫瘤、抗菌和消炎活性等。據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮可以抑制前列腺素的產(chǎn)生，而 且具有保護(hù)肝臟的功能。另外，天然存在的丹參酮類化合物自身也具有以下缺陷一)、生物利用度較低，限 制了其在臨床上的應(yīng)用；二)、丹參酮類化合物含有的鄰醌或?qū)︴慕Y(jié)構(gòu)是其活性部位，但 是這一活性部位造成了丹參酮類藥物的不穩(wěn)定易失效等缺陷。煙酸是一種調(diào)節(jié)血脂異常藥物，已在臨床上應(yīng)用了 50多年。煙酸的主要臨床療效 為降低總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，以及升高高密度脂蛋白，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥 樣硬化作用，是目前升高高密度脂蛋白最有效的藥物之一。但是，長期使用煙酸容易引起以 下毒副作用一)、使患者體內(nèi)的前列腺素濃度升高，造成患者出現(xiàn)潮紅；二)、是患者體內(nèi)的 轉(zhuǎn)氨酶活性升高，引起患者肝中毒。丹參酮類化合物是一類二萜醌類化合物，主要存在于鼠尾草屬植物中，如丹參、 荔枝草、鼠尾草、紅根草、朱唇等。其中，丹參酮IIA、隱丹參酮是其主要的酯溶性成分。丹參 酮類化合物的具有廣泛的生物活性，例如具有軟化血管、保護(hù)心肌的活性，可有效治療冠 心病等心血管疾??；影響血小板的凝聚，可延長血栓的形成時(shí)間；對(duì)紅細(xì)胞膜具有保護(hù)作 用；具有抗腫瘤、抗菌和消炎活性等。據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮可以抑制前列腺素的產(chǎn)生，而 且具有保護(hù)肝臟的功能。另外，天然存在的丹參酮類化合物自身也具有以下缺陷一)、生物利用度較低，限 制了其在臨床上的應(yīng)用；二)、丹參酮類化合物含有的鄰醌或?qū)︴慕Y(jié)構(gòu)是其活性部位，但 是這一活性部位造成了丹參酮類藥物的不穩(wěn)定易失效等缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明運(yùn)用了前藥設(shè)計(jì)原理，提供了一種用于治療心血管疾病的前藥——煙酸丹參酚酯類化合物及其制備方法。該類化合物在生物體內(nèi)代謝后分 解為煙酸類化合物和丹參酮還原態(tài)衍生物——丹參酚類化合物，丹參酚類化合物可在體內(nèi) 轉(zhuǎn)化為丹參酮類化合物；丹參酮類化合物和煙酸類化合物在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同的生理活性。本發(fā)明的煙酸丹參酚酯類化合物由煙酸類化合物與丹參酚類化合物以酯鍵相連 而合成。本發(fā)明所涉及的煙酸丹參酚酯類化合物結(jié)構(gòu)如式I或式II所示在此處鍵入技術(shù) 領(lǐng)域描述段落。
權(quán)利要求
1.一種煙酸丹參酚酯類化合物，所述化合物由煙酸類化合物與丹參酚類化合物以酯鍵 相連而合成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的煙酸丹參酚酯類化合物，其結(jié)構(gòu)如式I或式II所示
3.權(quán)利要求1或2所述的煙酸丹參酚酯類化合物的合成方法，包括如下步驟A.將丹參酮類化合物溶于有機(jī)溶劑，經(jīng)過過渡金屬催化氫化反應(yīng)，得到丹參酮類化合 物的還原態(tài)中間體——丹參酚類化合物；B.制得的丹參酚類化合物與煙酸酐類化合物反應(yīng)，經(jīng)分離純化后得到目標(biāo)產(chǎn)物——煙 酸丹參酚酯類化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，所述的丹參酮類化合物具有鄰醌結(jié)構(gòu)特征。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲 酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙醚或者四氫呋喃中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，所述的過渡金屬選自鎳、鈀、鉑或氧化態(tài)的鉑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，所述的過渡金屬選自蘭尼鎳或者鈀碳。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述方法，催化氫化體系中，氫氣的壓力為1、個(gè)大氣壓。
9.權(quán)利要求1或2所述的煙酸丹參酚酯類化合物作為制備治療心血管類疾病前藥的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如式I或式II的煙酸丹參酚酯類化合物及其制備方法和應(yīng)用。其制備方法為將丹參酮類化合物溶于有機(jī)溶劑，經(jīng)過過渡金屬催化氫化一定時(shí)間，得到丹參酮類化合物的還原態(tài)中間體——丹參酚類化合物。該中間體無需分離純化，與煙酸酐類化合物反應(yīng)，經(jīng)分離純化后得到目標(biāo)產(chǎn)物——煙酸丹參酚酯類化合物。該類化合物通過酯鍵將煙酸類化合物和丹參酚類化合物連接在一起，經(jīng)過體內(nèi)代謝分解為煙酸類化合物和丹參酚類化合物。丹參酚類化合物可自發(fā)轉(zhuǎn)化為丹參酮類化合物，并與煙酸類化合物協(xié)同發(fā)揮生物活性。因此，煙酸丹參酚酯類化合物是一類潛在的治療心血管類疾病的協(xié)同前藥。
文檔編號(hào)C07J73/00GK102079774SQ20101058337
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2010年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月13日
發(fā)明者古練權(quán), 安林坤, 張大立, 程曦 申請(qǐng)人:中山大學(xué)