專利名稱：氟替卡松糠酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成方法。具體涉及氟替卡松衍生物的制備方法，尤其涉及氟替卡松糠酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知糖皮質(zhì)激素具有抗炎特性，已廣泛用于治療炎性疾病或如哮喘和鼻炎的疾病。例如，美國專利4335121公開了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。W02002/012265提供了
一個新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯，其結(jié)構(gòu)如式I
權(quán)利要求
1. 一種氟替卡松糠酸酯的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟(1)通過化合物II6 α，9 α-二氟-11 β-羥基-16 α -甲基-17 α -羥基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17 β-硫代羧酸，在溶劑中與三乙胺形成胺鹽與糠酰氯反應(yīng)，得到化合物 1116 0，9 0-二氟-110-羥基-16(1-甲基-17(1-[(2-糠?；?氧基]_3_ 酮雄甾-1，4-二烯-17 β-硫代羧酸糠酸酯；(2)在溶劑存在下，先使氟甲基化試劑與有機堿絡(luò)合，然后加入化合物III，通過氟甲基與糠酰基置換反應(yīng)制得化合物I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氟替卡松糠酸酯的制備方法，其特征在于，所述步驟(1) 化合物II與糠酰氯發(fā)生糠?；磻?yīng)制備化合物III，糠酰氯的用量為II摩爾量的2 3倍；所述溶劑為丙酮、丁酮、乙酸乙酯或二氯甲烷；反應(yīng)溫度為-10°C 30°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為_5°C 5°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，其特征在于，所述步驟(1)反應(yīng)后生成的化合物III經(jīng)過濾分離得到III，再進(jìn)行下一步的置換反應(yīng)得到化合物I ；或化合物III不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步置換反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟( III與1. 2當(dāng)量的氟甲基化試劑及等當(dāng)量的有機堿進(jìn)行絡(luò)合，絡(luò)合溫度為-10°C 30°C，再加入III反應(yīng)液，在-10°c 30°C 溫度下攪拌進(jìn)行置換反應(yīng)，反應(yīng)后加入0. 5 10倍溶劑量的水或0. 1 2N的稀鹽酸，析出固體，過濾干燥得到I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其特征在于，所述步驟( III與1. 2當(dāng)量的氟甲基化試劑及等當(dāng)量的有機堿進(jìn)行絡(luò)合，絡(luò)合溫度為10°c 20°C，再加入III反應(yīng)液，在15°C 25°C溫度下攪拌進(jìn)行置換反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟(2)所述溶劑為丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、 N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺中的一種或多種混合溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述氟甲基化試劑為氟溴甲烷或氟氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于，步驟(2)所用的有機堿為4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪、二乙胺、吡啶或α -甲基吡啶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述式II，6α，9 α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-羥基-3-酮雄甾_1，4_ 二烯-17 β -硫代羧酸，是以N，N-二甲基甲酰胺做溶劑，由化合物VDI氟美松酸與羰基二咪唑反應(yīng)，再通硫化氫氣體制得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟替卡松糠酸酯(6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(2-糠?；?氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制備方法。采用化合物Ⅲ與氟甲基化試劑的絡(luò)合物直接進(jìn)行置換反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ，從而避免了現(xiàn)有方法需經(jīng)過化合物Ⅳ的制備過程，使工藝簡單化，避免了由于制備Ⅳ而導(dǎo)致產(chǎn)生更多的雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明的方法操作簡便，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度高，HPLC檢測純度達(dá)到98％，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J31/00GK102558273SQ20101058816
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月14日
發(fā)明者季海杰, 洪香仙, 褚定軍 申請人:上海奧銳特實業(yè)有限公司, 浙江省天臺縣奧銳特藥業(yè)有限公司