專利名稱：新型二苯基丁二烯衍生物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二苯基丁二烯化合物，具體涉及二苯基丁二烯衍生物(結(jié)構(gòu)式I)及其在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法，藥物單體、制劑及藥物組合、或與其他活性物質(zhì)或療法聯(lián)合使用，抑制各種細(xì)胞因子、蛋白激酶的活性，用作治療各種免疫與自身免疫有關(guān)的疾病。
背景技術(shù)：
人體免疫系統(tǒng)是用來保護(hù)身體、抵抗引起感染或疾病的外來微生物和物質(zhì)。復(fù)合調(diào)節(jié)機(jī)制保證了免疫反應(yīng)的目標(biāo)是入侵務(wù)或生物，而不是針對寄主，有時(shí)候，這些控制機(jī)理是未經(jīng)調(diào)整的，并且可以形成自身免疫反應(yīng)。不受控的免疫反應(yīng)的結(jié)果是嚴(yán)重的器官、 細(xì)胞、組織損傷。例如發(fā)炎性疾病，不論是慢性還是急性炎癥，都是常見的自身免疫反應(yīng)疾病。慢性發(fā)炎被認(rèn)為是一種長期(幾周或數(shù)月)發(fā)炎，其中活性炎癥，組織的破壞和恢復(fù)是同時(shí)發(fā)生的(R. S. Cotran，v. Kumar 和 S. L. Robbins，W. B. Suanders Co.的 Robbins pathological basis of Disease，第75頁，1989年)。雖然慢性發(fā)炎之后可能會發(fā)生急性炎癥，也可能隨時(shí)發(fā)展成為一種暗疾的開端，例如成為永久性感染(如結(jié)核病、梅毒和真菌感染)，該永久性感染造成一種遲發(fā)過敏反應(yīng)，長期暴露在內(nèi)生(例如升高的血漿脂質(zhì)) 或外生(例如石棉、香煙焦油，外科縫合線)的毒素中，或者對自身組織發(fā)生免疫反應(yīng)(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡，多樣硬化，牛皮癬)。因此慢性炎癥包括許多常見的醫(yī)學(xué)癥狀， 例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，再狹窄，牛皮癬，多樣硬化，外科粘連，結(jié)核病，慢性肺炎和支氣管炎 (例如哮喘，塵肺病，慢性障礙性肺病，鼻息肉和肺纖維化)。物、疤痕和皮膚損傷。也是某些皮膚疾病的表現(xiàn)癥狀之一，例如濕疹、牛皮癬、皮疹、紅斑狼瘡等等。皮炎在很多情況下是環(huán)境因素的誘發(fā)的，也有研究證明與家庭遺傳有關(guān)。目前針對皮膚炎性疾病雖然藥品很多，但是還沒有一個(gè)特別有效的藥物。現(xiàn)有的治療方法，不管是外用藥還是系統(tǒng)用藥都有很明顯的副作用。常用的外用藥有激素類藥，這類藥最然效果明顯，快捷，但會引起皮膚的萎縮和去色素化，還會導(dǎo)致因系統(tǒng)吸收而導(dǎo)致的副作用。外用或者系統(tǒng)使用免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素，Π(-506或者其他類似藥物都會引發(fā)嚴(yán)重的副作用。發(fā)炎，是人體免疫系統(tǒng)對有害刺激的一種復(fù)雜生物應(yīng)答，這些有害刺激包括外來病原體，刺激物以及自身細(xì)胞的損傷。發(fā)炎作用就是機(jī)體消除有害刺激的過程。但是，過度的、異常的應(yīng)答會帶來自身機(jī)體的損害，而導(dǎo)致自身免疫性疾病。研究表明一些皮膚病。例如濕疹、牛皮癬，甚至癌癥的發(fā)生，是由體內(nèi)的蛋白激酶的異常活化所引起的。例如 NF-Kappa B 與多種癌癥有關(guān)(Michael Karin, "NF-kB and Cancer :Mechanisms and TarRets^ Molecular CarcinoRenesis, Volume 45, Issue 6 P355-361, 2006),另一石if究表明牛皮癬的發(fā)生也與NF-Kappa B有著密切的聯(lián)系(Nair RP et al, "Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23and NF-kappaB pathways >NatGenet. 2009 Feb ；41 (2) :199-204. Epub 2009 Jan 25·)。具有類似性質(zhì)的蛋白激酶還有LCK(酪氨酸激酶)(Chun W. Yap et al,"SVM Model for Virtual Screening of Lck Inhibitors" J.Chem. Inf. Model. ，49，877—885，2009)， Lipoxygenase (LOX)月旨氧化Bl (Thomas E Adrian, "Lipoxygenase and cyclooxygenase metabolism :new insights in treatment and chemoprevention of pancreatic cancer，，Molecular Cancer, Vol 2-10,2003), (J.J. Voorhees, et al. ,"Leukotrienes and other lipoxygenase products in the pathogenesis and therapy of Psorisais and other Dermatoses，，Arch.Dermato., Vol. 119，541，47，July，1983)。上訴三種激酶都在免疫系統(tǒng)中起著重要的作用，也與炎癥的產(chǎn)生有密不可分的關(guān)系。本發(fā)明的化合物對LCK和LOX都有很強(qiáng)的體外抑制活性，本發(fā)明的化合物也對炎癥有很強(qiáng)的體內(nèi)抑制活性，因此本發(fā)明的化合物可以用于治療各種炎癥性皮膚疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明描述了一系列新型小分子有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)以及這類新化合物的制備方法和在藥物中的應(yīng)用。這類新化合物對免疫系統(tǒng)中重要的激酶有很明顯的抑制作用，也有很顯著的抑制炎癥的活性。本發(fā)明所述的化合物具有通式I的結(jié)構(gòu)及其藥學(xué)上可以接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式I的化合物，或其鹽
2.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中&和R3為H。
3.如權(quán)利要求1-2所述的通式I化合物，其中R1為烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物選自 1-(3，5- 二羥基苯基)-4-苯基-丁二烯1-(3，5- 二羥基-4-乙基基苯基)-4-苯基-丁二烯； 1-(3，5- 二羥基-4-異丙基苯基)-4-苯基-丁二烯； 1-(3，5-二羥基-4-異丙基苯基)-4-甲基苯基)-丁二烯；
5.如權(quán)利要求1所述的通式I化合物的制備方法，通過下面的合成路線圖所描述的方法來合成R,
6.一種藥物或藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的通式I化合物或其鹽，以及一種藥學(xué)上可以接收的載體或賦形劑。
7.如權(quán)利要求1-4所述的通式I化合物在藥物中的應(yīng)用，包含通式I化合物或其鹽，以及一種藥學(xué)上可以接收的載體或賦形劑；用作治療包括炎性皮炎、過敏性皮膚病。
8.如權(quán)利要求1-4所述的通式I化合物在藥物中的應(yīng)用，包含通式I化合物或其鹽，以及一種藥學(xué)上可以接收的載體或賦形劑；用作治療免疫及自身免疫性皮膚病癥的藥物。
9.如權(quán)利要求1-4所述的通式I化合物在藥物中的應(yīng)用，包含通式I化合物或其鹽，以及一種藥學(xué)上可以接收的載體或賦形劑；用作治療濕疹、牛皮癬和青春豆等疾病的藥物.
全文摘要
本發(fā)明涉及新型二苯基丁二烯衍生物作為免疫抑制劑在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明是借鑒了一些天然多酚化合物結(jié)構(gòu)特性和生理活性等特點(diǎn)，提供一類新二苯基丁二烯衍生物，同時(shí)，還提供這類新化合物的制備方法和在藥物中的應(yīng)用，這類新化合物有很顯著的抗炎性皮膚病的活性。這類新化合物及其藥物組合可用于治療與免疫和自身免疫有關(guān)的疾病。
文檔編號C07C37/055GK102557885SQ20101060008
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者李濱 申請人:重慶市科學(xué)技術(shù)研究院