專利名稱：2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2- (N-取代)-氨基苯并咪唑 衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
以2-氨基苯并咪唑為母核的化合物具有廣泛的應(yīng)用價值，是多種藥物、除草劑和 殺蟲劑等化合物的重要中間體，也是很多藥物分子中主要的藥效基團(tuán)，具有廣譜的藥效作用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，由于所含的咪唑環(huán)和苯并咪唑雜環(huán)具有抗寄生、抗菌、抗炎、抗癌、鎮(zhèn) 靜、利尿等藥物活性，因而具有此類結(jié)構(gòu)的衍生物具有巨大的應(yīng)用前景。例如，抗腫瘤藥德 尼布林(Denibulin)，驅(qū)腸蟲藥甲苯噠唑(Mebendazole)和阿苯達(dá)唑(Albendazole)，抗組 織胺藥依美斯汀(Emedastine)、阿斯咪唑(Astemizole)、去甲阿斯咪唑(Norastemizole) 和咪唑斯汀(Mizolastine)等。最常用的制備2-氨基苯并咪唑衍生物的方法是使2-(2-氨芳基)硫脲與二取代 碳二亞胺脫硫環(huán)合而得，但是，此種方法需要用到劇毒的氧化汞、氧化亞銅、氯氣或者碘甲 烷。不僅操作上比較麻煩，而且成本較高，對環(huán)境污染大。另外一種較簡便的制備2-氨基苯并咪唑衍生物方法是使2-氯苯并咪唑與苯胺衍 生物在140-150°C下進(jìn)行縮合反應(yīng)而得到，但該方法收率低，且副產(chǎn)物多。如以下文獻(xiàn)所述(1)J. Comb. Chem. 2006，8，907. (2) Synthesis 1977， 864-865. (3)Tetrahedron Lett. 2006， 47， 3747-3750. (4)Tetrahedron Lett. 1999， 40, 1103-1106. (5)Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7303-7306. (6)Tetrahedron Lett. 2004，45，7167-7170. (7) Synthesis 1974，41-42。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種2- (N-取代)-氨基苯并咪唑衍 生物的制備方法，該方法成本低，工藝操作簡便。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種2-(N-取代)_氨基苯并咪唑衍生物的制備方法， 包括以下步驟
(1)使式II的化合物2-(N-保護(hù)基)-鄰芳基二胺與式III的化合物N-苯氧羰基單取 代胺進(jìn)行反應(yīng)，生成式IV的化合物2-(N-保護(hù)基)-氨芳基脲；
(2 )將步驟(1)中所得化合物2- (N-保護(hù)基)-氨芳基脲溶解在有機(jī)溶劑中，并在上述溶 液中加入二氯三苯基磷或二溴三苯基磷，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿的共同作用下，化合物2-(N-保 護(hù)基)-氨芳基脲脫水環(huán)合，得到式V的化合物1-保護(hù)基-2- (N-取代)-氨基苯并咪唑，該 有機(jī)溶劑可選自烷烴類、芳烴類、鹵代芳烴類、腈類、醚類及鹵代烷烴類中的一種或兩種以 上任意比例的混合；
(3)使步驟(2)中所得的化合物1-保護(hù)基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑進(jìn)行脫保護(hù)基
4反應(yīng)，得到式I的化合物2-(N-取代)_氨基苯并咪唑
權(quán)利要求
1. 一種2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)使式II的化合物2-(N-保護(hù)基)-鄰芳基二胺與式III的化合物N-苯氧羰基單取 代胺進(jìn)行反應(yīng)，生成式IV的化合物2-(N-保護(hù)基)_氨芳基脲；(2 )將步驟(1)中所得化合物2- (N-保護(hù)基)-氨芳基脲溶解在有機(jī)溶劑中，并在上述 溶液中加入二氯三苯基磷或二溴三苯基磷，在有機(jī)堿的共同作用下，所述化合物2-(N-保 護(hù)基)-氨芳基脲脫水環(huán)合，得到式V的化合物1-保護(hù)基-2- (N-取代)-氨基苯并咪唑，所 述有機(jī)溶劑選自烷烴類、芳烴類、鹵代芳烴類、腈類、醚類及鹵代烷烴類中的一種或兩種以 上任意比例的混合；(3)使步驟(2)中所得的化合物1-保護(hù)基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑進(jìn)行脫保護(hù)基 反應(yīng)，得到式I的化合物2- (N-取代)-氨基苯并咪唑，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中R1由 選自氫、烷基、芳基、芳烷基、鹵素、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、氰基、烷羰基、芳酰基中 的一或多個取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)_氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中R2選 自烷基磺?；h(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；?、三氟乙?；?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中民選 自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中在步 驟(2)中所述的有機(jī)溶劑包括甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲 燒、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、丙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷和 正庚烷中的一種或兩種以上任意比例的混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中在步 驟(2)中所述的有機(jī)堿選自二乙胺、三乙胺、三乙撐二胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啡啉、批 唆、4-甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)_氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中在步 驟(2)中所述的二氯三苯基磷或二溴三苯基磷與所述化合物2-(N-保護(hù)基)-氨芳基脲的 摩爾比為1:1至5:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中在步驟 (2)中所述的有機(jī)堿與所述化合物2-(N-保護(hù)基)-氨芳基脲的摩爾比為1:1至10:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中所述的 脫水環(huán)合反應(yīng)的溫度為-3(T50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-(N-取代)_氨基苯并咪唑衍生物的制備方法，其中所述 的脫水環(huán)合反應(yīng)的時間為0. 5^24小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的方法。該方法包括以下步驟(1)使化合物2-(N-保護(hù)基)-鄰芳基二胺與化合物N-苯氧羰基單取代胺進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物2-(N-保護(hù)基)-氨芳基脲；(2)在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，使化合物2-(N-保護(hù)基)-氨芳基脲在由三苯基氧磷與草酰氯或雙光氣或三光氣制備所得的二氯三苯基磷或由三苯基氧磷與溴素制備所得的二溴三苯基磷，以及有機(jī)堿的作用下，脫水環(huán)合生成化合物1-保護(hù)基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑；(3)1-保護(hù)基-2-(N-取代)-氨基苯并咪唑經(jīng)脫保護(hù)得化合物2-(N-取代)-氨基苯并咪唑。本發(fā)明不僅操作簡單，收率高，而且降低了反應(yīng)成本。
文檔編號C07D235/30GK102060780SQ20101060614
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者林志剛, 江岳恒, 洪健, 蔡彤 , 闕利民 申請人:蘇州雅本化學(xué)股份有限公司