專利名稱：一種新型對乙酰氨基酚藥物共晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型對乙酰氨基酚共晶及其制備方 法。技術(shù)領(lǐng)域在過去的幾十年里，對分子、超分子自組裝的理解和操控能力有了巨大的進(jìn)步。通 過對功能性材料和分子等的設(shè)計(jì)與制備，分子、超分子自組裝領(lǐng)域正不斷涌現(xiàn)新的典范。 1955年，P印insky首次提出晶體工程學(xué)的概念。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理、方法應(yīng) 用于晶體的設(shè)計(jì)與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，以得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有 特定物化性質(zhì)的新晶體。晶體工程學(xué)是定向控制化合物結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和功能的有效手段，它涉 及材料和分子基團(tuán)在晶體中的行為、晶體的設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)和性能的控制及晶體結(jié)構(gòu)的預(yù)測，是 實(shí)現(xiàn)從分子到材料的一條重要途徑。超分子化學(xué)和超分子自組裝與晶體工程學(xué)存在著固有 的聯(lián)系，超分子化學(xué)的發(fā)展，也必將為晶體工程學(xué)注入新的活力。大部分藥物分子或離子都 包含外部分子識別位置，同時含有能夠形成氫鍵或方向性的非共價鍵的能力。而晶體工程 學(xué)提供的這種定向的設(shè)計(jì)和合成為改善藥物性質(zhì)提供了契機(jī)。因此，晶體工程學(xué)在藥學(xué)領(lǐng) 域的應(yīng)用成為必然。共晶的制備方法包括溶劑揮發(fā)法，溶劑熱法，升華法，熔化法，泥漿法， 研磨法等多種方法都適用于藥物共晶的制備。雖然可以作為藥物共晶前驅(qū)體的物質(zhì)多達(dá)一百多種，但是這些材料必須是國際認(rèn) 同的安全藥物(GRAQ，包括食品添加劑和其他易吸收物質(zhì)，還有治療中使用的高安全性能 的藥物(如阿司匹林和對乙酰氨基酚)等。含有藥物成分和配位分子的共晶前驅(qū)體與原料 藥具有相同或不同的物理、化學(xué)性質(zhì)。這些新穎的藥物共晶可以很大的改善藥物在溶解度， 分散率，穩(wěn)定性和生物藥效率等方面的性質(zhì)。新藥的設(shè)計(jì)就是利用共晶前驅(qū)體作為超分子 化學(xué)的補(bǔ)充物，利用藥物的分子或離子形式制備藥物共晶?？傊?，藥物共晶將有利于提供范 圍廣泛的新型固相，它們具有不同于現(xiàn)有基于固態(tài)形式的藥物分子的性質(zhì)，包括熔點(diǎn)，溶解 度，溶解速率，化學(xué)穩(wěn)定性，熱力學(xué)穩(wěn)定性和生物利用率等方面的性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供對乙酰氨基酚藥物共晶新型結(jié)構(gòu)材料的制備方法，并對其 晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測試，對其性能進(jìn)行表征。此藥物共晶的制備提高了原料藥的穩(wěn)定性、生物利 用度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率、化學(xué)穩(wěn)定性和熱力學(xué)穩(wěn)定性等性能。本發(fā)明所選用對乙酰氨基酚原料藥作為藥物活性成分(API)，選用的前驅(qū)體為4， 4’-聯(lián)吡啶。制備得到的藥物共晶為新型結(jié)構(gòu)，不同于專利US2003/0224006A1中已合成出 來的對乙酰氨基酚共晶結(jié)構(gòu)。專利US2003/0224006A1中合成出來對乙酰氨基酚的共晶結(jié) 構(gòu)單元為12個單體組成的環(huán)，連續(xù)排列而成。本發(fā)明合成的對乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)單元中，10 個單體形成大環(huán)，6個單體形成小環(huán)，兩類環(huán)交替排列形成新型共晶結(jié)構(gòu)。本發(fā)明采用的合 成方法是溶劑熱法和研磨法，兩種方法合成得到的藥物共晶結(jié)構(gòu)完全相同，本發(fā)明突出利 用研磨法合成對乙酰氨基酚藥物共晶。此方法簡便易行，易于在工業(yè)制藥中大量推廣，大大
權(quán)利要求
1.一種對乙酰氨基酚藥物共晶，其是以對乙酰氨基酚為藥物活性成分，以4，4’ -聯(lián)吡 啶為前驅(qū)體，其特征在于該藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長a = 6. 5000 7. 2000, b = 13. 0000 15. 0000，c = 18. 0000 20. 0000，軸角 α = 100. 000 105. 000，β = 90. 000 95. 000，y = 95. 000 100. 000 ;XRD 譜峰峰值在 3. 00° 5. 30° ,6. 20° 12.50° 以及 10.00° 15.50°、12. 50° 16. 20 °、16. 00° 21. 50° 和 20. 50 ° 25. 00°、26. 16° 30. 0°、35. 53 ° 40. 00 °之間存在特征峰；其共晶紅外譜圖在 1640 1660CHT1之間出峰為酰胺的振動吸收峰，在1610 1580，1530 1500和1470 1440CHT1之間出峰為芳香骨架振動吸收峰，在3050 3020CHT1之間出現(xiàn)的寬峰為苯環(huán)的ν =C-H振動吸收峰和苯環(huán)δ = C-H的面外振動吸收峰，在820 790CHT1之間出現(xiàn)的峰為 苯環(huán)1，4對位二取代的振動吸收峰。
2.—種乙酰氨基酚藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)把對乙酰氨基酚和4，4’_聯(lián)吡啶分別研磨成200 400目的粉末，置于透明玻璃容 器中，然后共同溶解在水中；對乙酰氨基酚與4，4’ -聯(lián)吡啶的質(zhì)量比為1 0.5 1 5， 在水中對乙酰氨基酚所占的質(zhì)量濃度為20g/l 150g/l ；(2)在玻璃容器中放入Icm大小的磁力攪拌子，在玻璃容器上口鋪一層錫箔紙，再對容 器加蓋封口使之內(nèi)部壓強(qiáng)為80 150KPa ；然后將上述玻璃容器置于25 80°C磁力攪拌器 上，攪拌5 60分鐘，待粉末完全溶解于水中后，迅速取出攪拌子，再將玻璃容器加蓋密閉， 使其內(nèi)部壓強(qiáng)為80 150KPa ；之后置于30°C 80°C的鼓風(fēng)烘箱中，通過溶劑熱法反應(yīng)1 15天后降至室溫，生成的棕色棒狀共晶即為本發(fā)明所述的對乙酰氨基酚藥物共晶；或通過 溶劑熱法反應(yīng)1 15天后以0. 5 15°C /min的速率使烘箱溫度降至室溫，生成的棕色棒 狀共晶即為本發(fā)明所述的對乙酰氨基酚藥物共晶。
3.—種乙酰氨基酚藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)將質(zhì)量比為1 0.5 1 5的對乙酰氨基酚與4，4’ -聯(lián)吡啶置入直徑為8 20cm的瑪瑙研缽內(nèi)，將反應(yīng)物研磨成200 500目的粉末；(2)然后用微量移液槍移入5 100μ L水至上述粉末中，其中對乙酰氨基酚在水中所 占的質(zhì)量濃度為lg/ml 10g/ml ；再迅速均勻的研磨0. 5 10分鐘，即得到對乙酰氨基酚 藥物共晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型對乙酰氨基酚共晶及其制備方法。其是以對乙酰氨基酚原料藥為藥物活性成分API，以4，4’-聯(lián)吡啶為前驅(qū)體，制備的藥物共晶的空間群為三斜晶系，其軸長a＝6.5000～7.2000，b＝13.0000～15.0000，c＝18.0000～20.0000。采用本發(fā)明制備出來的共晶能夠有效地修飾藥物的活性成分，與4，4’-聯(lián)吡啶通過氫鍵形成共晶后，不會再與水或其他外界干擾形成其他鍵，因而可以達(dá)到使藥物更加穩(wěn)定的效果。發(fā)明中制備共晶的方法包括溶劑熱法、研磨法。這兩種方法操作簡便易行，便于在工業(yè)制藥中大量推廣，成本低廉。
文檔編號C07C233/25GK102060755SQ201010607530
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者朱廣山, 邢嬌嬌 申請人:吉林大學(xué)