專利名稱：一種制備奈韋拉平的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備奈韋拉平的方法。
背景技術：
奈韋拉平(Nevirapine)為HIV反轉錄酶的非核苷抑制劑，其用于治療人類感染 HIV0化學名稱為11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-吡啶基[3，2_b :2，，3，_e] [1,4] 二 氮雜卓-6-酮，是由德國BoehringeHngelheim公司研發(fā)，1996年9月美國FDA批準上市， 商品名為Viramune，現已在多國上市。本品可在酶的催化位點附近結合，直接作用與逆轉錄酶，抑制其活性，抑制HIV復 制，臨床用于抑制艾滋病的母嬰傳染。如今，對艾滋病患者的雞尾酒療法的配方中，都含有 奈韋拉平，每年的市場要求巨大。目前報道的奈韋拉平合成路線主要有兩條路線一以3-氧代-正丁酸乙酯和氰基 乙酰胺為起始原料先合成2，6- 二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，再合成2-氯-3-氨基-4-甲基 吡啶，最后合成奈韋拉平。路線二也是以3-氧代-正丁酸乙酯和氰基乙酰胺為起始原料先 合成2，6- 二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，然后合成2，6- 二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，最后合 成奈韋拉平。對這兩條路線從2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶開始的反應的收率進行計 算，路線二的總收率大大高于路線一的總收率，且國內容易買到2，6-二氯-3-氰基-4-甲 基吡啶，綜合所有因素，路線二成本更低。無論路線一還是路線二，成酰胺的反應都選擇了酰氯法。如美國專利US5366972、 US5569760和J. Heterocyclic Chem. 32，259 (1995)等描述的，用亞硫酰氯作為氯化劑，與 2-氯煙酸反應生成2-氯煙酰氯。其次，2-氯煙酰氯與2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶或2， 6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶反應得到相應的酰胺。這些方法都存在明顯的缺點，如反應 時間較長，一般要10小時以上；而且產生的尾氣特別是二氧化硫對空氣污染嚴重，需要廠 房裝有凈氣裝置，因而增加生產成本。路線二中，Grozinger等在 J. Heterocyclic Chem. 32，259 (1995)描述了 2-氯代 奈韋拉平經氫化脫氯得到奈韋拉平。該方法存在明顯的缺點，如在高壓釜中，通入氫氣，在 50°C、50atm的條件下反應，在生產中存在一定的危險性，且收率只有73 %，氫化脫氯效率 較低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種成本低廉、環(huán)境友好、 安全性較高的、適合生產的一種制備奈韋拉平的方法。為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下方案本發(fā)明一種制備奈韋拉平的方法，詳見下式
權利要求
1. 一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于包括以下步驟A、將結構如式(II)所示的2-氯-3吡啶羧酸與碳酰二咪唑反應生成活性酰胺；B、將步驟A中生成的活性酰胺與結構如式(I)所示的2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡 啶反應生成N-O，6- 二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯煙酰胺；C、步驟B所得的N-Q，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯煙酰胺與環(huán)丙胺進行親核 取代反應，得到的產物再進行環(huán)合得到結構如(III)所示的2-氯代奈韋拉平；D、步驟C中結構如(III)所示的2-氯代奈韋拉平在催化劑作用下，與非氫氣氫源發(fā)生 氫化反應，得到結構如(IV)所示的奈韋拉平；
2.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟A中反應物的摩 爾比為2-氯-3吡啶羧酸碳酰二咪唑=1.0 1. 0 1. 6 ；反應溫度為-20°C _30°C。
3.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟A中所述的 2-氯-3吡啶羧酸與碳酰二咪唑的反應在反應溶劑中發(fā)生，所述的反應溶劑為自無水的二 氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或 N-甲基吡咯烷酮中的一種或者兩者以上的混合物。
4.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟B中反應物的摩 爾比是2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶2-氯-3吡啶羧酸=1.0 1.0 1.4，反應溫 度為-15°C -25°C。
5.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟B中所述的活性 酰胺與所示的2，6- 二氯-3-氨基-4-甲基吡啶反應在反應溶劑中發(fā)生，所述的反應溶劑為 無水的二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟D中所述的催化 劑為5% Pd/C或10% Pd/C，催化劑用量相對于2-氯代奈韋拉平為5% 20% mol。
7.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟D中所述的非氫 氣氫源為甲酸、甲酸的堿金屬鹽、甲酸的堿土金屬鹽、甲酸銨或胼中的一種。
8.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟D中所述的反應在反應溶劑中發(fā)生，所述的反應溶劑為無水的甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙 醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的一種或兩 種以上的混合物。
9.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟D的反應溫度為 20°C 40"C。
10.根據權利要求1所述的一種制備奈韋拉平的方法，其特征在于步驟D的反應壓力為一個大氣壓。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備奈韋拉平的方法，包括A、將結構如式(II)所示的2-氯-3吡啶羧酸與碳酰二咪唑反應生成活性酰胺；B、將步驟A中生成的活性酰胺與結構如式(I)所示的2，6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶反應生成N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯煙酰胺；C、步驟B所得的N-(2，6-二氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-氯煙酰胺與環(huán)丙胺進行親核取代反應，得到的產物再進行環(huán)合得到結構如(III)所示的2-氯代奈韋拉平；D、步驟C中結構如(III)所示的2-氯代奈韋拉平在催化劑作用下，與非氫氣氫源發(fā)生氫化反應，得到結構如(IV)所示的奈韋拉平；本發(fā)明的目的是為了提供一種成本低廉、環(huán)境友好、安全性較高的、適合生產的一種制備奈韋拉平的方法。
文檔編號C07D471/14GK102127077SQ20101061130
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月29日 優(yōu)先權日2010年12月29日
發(fā)明者劉遺松, 周海香, 張和平, 梁待亮, 沈惠賓, 秦和平, 霍延豪, 黃凌, 黃文軍 申請人:中山百靈生物技術有限公司