專利名稱：天然產(chǎn)物s6-2衍生物及其制備方法和作為抗腫瘤藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物與化工領(lǐng)域，涉及天然產(chǎn)物S6-2的九種新的衍生物、及相關(guān)制備 方法和抗腫瘤應(yīng)用。癌癥是威脅人類健康和生命安全的主要疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年新增癌癥患者 達(dá)400萬人左右?？鼓[瘤藥物的研究與開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)。尋找高 效、高選擇性、毒副作用小的抗腫瘤藥物是藥物研究開發(fā)的重要方向之一。紅樹林是熱帶和亞熱帶沿海地區(qū)特有的植物群落，由于其獨(dú)特的生存環(huán)境，能夠 產(chǎn)生出許多結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特的代謝產(chǎn)物。目前科學(xué)家已從其里面的各種內(nèi)生真菌代謝產(chǎn)物中 分離出很多結(jié)構(gòu)新穎、有顯著活性的化合物，許多已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。多年來，本課題組 主要對(duì)中國南海紅樹林內(nèi)生真菌代謝產(chǎn)物進(jìn)行研究，最近我們南海紅樹林內(nèi)生真菌BL321 (Genbank accession No, HM569607)中分離得到一個(gè)艾里莫芬燒類的倍半萜化合物S6-2 (07H239-A)，曾有報(bào)道其對(duì)M株腫瘤細(xì)胞的平均IC5tl為3. 2 μ g/mL [L. A. McDonald, L.
R. Barbieri, V. S. Bernan, J. Janso, P. Lassota, G. T. Garter, J. Nat. Prod.
2004, 67, 1565.]。我們對(duì)其進(jìn)行衍生化，得到9個(gè)新的衍生物，所有9個(gè)衍生物有強(qiáng)的抗 腫瘤活性，在所測(cè)試的5株腫瘤細(xì)胞中，其中多個(gè)衍生物活性比天然產(chǎn)物S6-2更強(qiáng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供毒性小、抗腫瘤效果好的天然產(chǎn)物 S6-2衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該天然產(chǎn)物S6-2衍生物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供該天然產(chǎn)物S6-2衍生物的應(yīng)用。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的
本發(fā)明提供了一種天然產(chǎn)物S6-2的衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式(I)為
權(quán)利要求
1. 一種天然產(chǎn)物S6-2的衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式(I)為
2.一種天然產(chǎn)物S6-2的衍生物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式(II)為
3.—種如權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物S6-2衍生物的制備方法，其特征在于包括以下 步驟在DMF中，在1. 5當(dāng)量的偶聯(lián)試劑DEPC和2. 4當(dāng)量的催化劑TEA作用下，1當(dāng)量的天 然產(chǎn)物S6-2與1. 2當(dāng)量的底物NH2R反應(yīng)，得到如權(quán)利要求1所述的產(chǎn)物；R為L(zhǎng)_Gly-0Me、 L-Ala-OMe、L-Val-OMe> L-Leu-OMe 或 L-Met-OMe。
4.一種如權(quán)利要求2所述的天然產(chǎn)物S6-2衍生物的制備方法，其特征在于①當(dāng)R為L(zhǎng)-Gly-OMe時(shí)，制備方法包括以下步驟在DMF中，在3.0當(dāng)量的偶聯(lián)試劑 DEPC和2. 4 N當(dāng)量的催化劑TEA作用下，1當(dāng)量的天然產(chǎn)物S6-2與2. 4當(dāng)量的底物NH2R反 應(yīng)，得到如權(quán)利要求2所述的相應(yīng)產(chǎn)物；②當(dāng)R為2-Aminoethanol或l-amino-3-propanol時(shí)，制備方法包括以下步驟在THF 中，在1. 5當(dāng)量的偶聯(lián)試劑DEPC和2. 4 N當(dāng)量的催化劑TEA作用下，1當(dāng)量的天然產(chǎn)物S6-2 與1. 2當(dāng)量的底物NH2R反應(yīng)，得到如權(quán)利要求2所述的相應(yīng)產(chǎn)物；③R為H時(shí)，為制備如權(quán)利要求1或2所述化合物所得副產(chǎn)物。
5.如權(quán)利要求1或2所述的天然產(chǎn)物S6-2衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
6.如權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于室溫下反應(yīng)2-4小時(shí)，用飽和NH4Cl 溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯等體積液萃取產(chǎn)物2-5次，濃縮，經(jīng)柱層析和HPLC分離，得到如 權(quán)利要求1或2所述的天然產(chǎn)物S6-2的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物與化工領(lǐng)域，涉及天然產(chǎn)物S6-2的九種新的衍生物，以及其制備方法和抗腫瘤活性。衍生物結(jié)構(gòu)的特殊性在于S6-2或其降解后支鏈羧基與相應(yīng)底物(NH2R)所形成的酰胺化結(jié)構(gòu)。合成路線以L-Gly-OMe.HCl,L-Ala-OMe.HCl,L-Val-OMe.HCl,L-Leu-OMe.HCl,L-Met-OMe.HCl,,2-Aminoethanol,1-amino-3-propanol為原料，經(jīng)酰胺化，縮合而成，這些衍生物對(duì)所測(cè)定的5株腫瘤細(xì)胞，具有抗腫瘤作用，有著良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C323/59GK102070482SQ201010618518
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者劉嵐, 宋永相, 李靜, 林永成, 王軍, 黎孟楓 申請(qǐng)人:中山大學(xué)