專利名稱：一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的合成方法，特別是三氟硼酸鉀化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
三氟硼酸鉀系列化合物因其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，便于運(yùn)輸儲(chǔ)存，長(zhǎng)期存放而被藥物研發(fā)者 所廣泛使用。在文獻(xiàn)中，三氟硼酸鉀系列化合物的合成一般采用有機(jī)硼酸或硼酸酯的有機(jī) 溶液與氟氫化鉀的水溶液反應(yīng)，然后高真空蒸出溶劑和水，所得粗產(chǎn)品或者用丙酮溶解，過 濾除去雜質(zhì)來提純，或者用索氏抽提法用丙酮淋洗出期望的產(chǎn)品。丙酮溶液然后通過乙 醚、MTBE、THF等溶劑析晶得到一個(gè)白色的晶體產(chǎn)品。
從反應(yīng)方程式和過程描述看該方法簡(jiǎn)捷可行，但在實(shí)際的生產(chǎn)過程中，該方法存在很 多的缺陷，甚至不可放大；第一、原料氟氫化鉀在反應(yīng)過程中產(chǎn)生氫氟酸，該物質(zhì)具有極強(qiáng) 的腐蝕性，對(duì)于設(shè)備要求比較特殊，而文獻(xiàn)方法未提出解決辦法；第二、該文獻(xiàn)方法提到高 真空下減壓蒸餾去除水，由于是一鍋法合成，整個(gè)反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的無機(jī)鹽，在生產(chǎn)上 是很難將水蒸餾干凈，第三、該工藝在反應(yīng)的過程有KF產(chǎn)生，很容易與水形成二水化合物， 而該結(jié)晶水在工藝條件下是無法去除的，在有水的情況下進(jìn)行丙酮溶解后進(jìn)行后處理會(huì)兩 個(gè)問題產(chǎn)生a、該物料是酸性的無法用金屬或搪瓷材質(zhì)的設(shè)備進(jìn)行分離；b、在含水的情況 用丙酮溶解，無機(jī)鹽是很難去除的，很難得到高質(zhì)量的產(chǎn)品的；這樣的一個(gè)方法在生產(chǎn)上是 很難進(jìn)行的，且是不安全的；綜上所述該文獻(xiàn)方法制備三氟硼酸鉀系列化合物是不適合大 規(guī)模生產(chǎn)放大的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述不足問題，提供了一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方 法，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，能夠放大生產(chǎn)，制得的產(chǎn)品收率高，純度優(yōu)良，而且大大降低 成本。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是一種制備三氟硼酸鉀系列化合 物的方法，室溫條件下，在襯四氟乙烯塑料的反應(yīng)釜內(nèi)，加入有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯及溶 劑(THF、或MTBE、或乙酸乙酯、或甲醇)，在常溫下加入氟氫化鉀和水，攪拌1 12h，反應(yīng)制 得固液混合物；反應(yīng)結(jié)束后，在固液混合物中加入固體含鉀離子的無機(jī)或有機(jī)堿，中和至 PH=7 9，繼續(xù)攪拌Hh ；攪拌結(jié)束后，直接過濾得到固體粗品；粗品經(jīng)溶劑溶解、過濾濃縮、 加非極性溶劑打漿得到高質(zhì)量的RBF3K系列化合物。所述有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯可以是分離后的純品，也可以是前一步反應(yīng)的后處理 液，無需提純而直接用于下一步反應(yīng)；其中有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸脂的制備以R-X為原料 在35 -78°C下，與烷基鋰、有機(jī)溶劑溶液或金屬鎂及B (OR) 3或PinBOR反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用 硫酸/鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)，得到有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的溶液(含有機(jī)溶劑THF、正己烷、 MTBE)，具體反應(yīng)方程式為
權(quán)利要求
1.一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是包含以下步驟室溫條件下，在 襯四氟乙烯塑料的反應(yīng)釜內(nèi)，加入有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯及溶劑(THF、或MTBE、或乙酸乙 酯、或甲醇)，在常溫下加入氟氫化鉀和水，攪拌1 12h，反應(yīng)制得固液混合物；反應(yīng)結(jié)束后， 在固液混合物中加入固體含鉀離子的無機(jī)或有機(jī)堿，中和至PH=7 9，繼續(xù)攪拌Hh ；攪拌 結(jié)束后，直接過濾得到固體粗品；粗品經(jīng)溶劑溶解、過濾濃縮、加非極性溶劑打漿得到高質(zhì) 量的RBF3K系列化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是有機(jī)硼 酸或有機(jī)硼酸酯可以是分離后的純品，也可以是前一步反應(yīng)的后處理液，無需提純而直接 用于下一步反應(yīng)；其中有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸脂的制備以R-X為原料在35 -78°C下，與烷基 鋰、有機(jī)溶劑溶液或金屬鎂及B (OR) 3或PinBOR反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用硫酸/鹽酸水溶液淬滅 反應(yīng)，得到有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的溶液(含有機(jī)溶劑THF、正己烷、MTBE)；具體反應(yīng)方程式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是含 鉀離子的無機(jī)或有機(jī)堿采用K2C03、KHC03、K3PO4, K2HPO4、K0Et、K0Me或KOtBu等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是固 體氟氫化鉀與R-X的摩爾比為1 :2 10eq。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是干 燥采用真空干燥或者空氣干燥，干燥溫度在15-60攝氏度之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是粗 品溶劑溶解、過濾濃縮、加非極性溶劑打漿將過濾得到的濕濾餅減壓干燥4飛h ；干燥后的 粗品用極性有機(jī)溶劑(甲醇乙腈、丙酮、DMF、THF或DMSO等)溶解，過濾掉不溶物，得到的母 液減壓下蒸除溶劑，之后加入非極性有機(jī)溶劑(乙醚、正己烷或正庚烷)進(jìn)行打漿析晶，或者 加入其它弱極性溶劑直接析晶，得到合格的產(chǎn)品。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，其特征是硫酸/ 鹽酸水溶液淬滅反應(yīng)，是采用5-15%的硫酸水溶液或鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ΡΗ=(Γ3，分出有機(jī)相， 然后水相用溶劑MTBE (THF、乙酸乙酯)萃取，合并有機(jī)相，得到有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的溶 液。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的合成。一種制備三氟硼酸鉀系列化合物的方法，包含以下步驟室溫條件下，在襯四氟乙烯塑料的反應(yīng)釜內(nèi)，加入有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯及溶劑(THF、或MTBE、或乙酸乙酯、或甲醇)，在常溫下加入氟氫化鉀和水，攪拌１~12h，反應(yīng)制得固液混合物；反應(yīng)結(jié)束后，在固液混合物中加入固體含鉀離子的無機(jī)或有機(jī)堿，中和至pH=7~9，繼續(xù)攪拌1~5h；攪拌結(jié)束后，直接過濾得到固體粗品；粗品經(jīng)溶劑溶解、過濾濃縮、加非極性溶劑打漿得到高質(zhì)量的RBF3K系列化合物。本發(fā)明易于操作，反應(yīng)條件溫和，能夠?qū)崿F(xiàn)規(guī)?；糯笊a(chǎn)，由該工藝制得的產(chǎn)品收率高，純度優(yōu)良，而且大大降低成本。
文檔編號(hào)C07F5/02GK102060867SQ20101061900
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者楊兆輝 申請(qǐng)人:大連聯(lián)化醫(yī)藥技術(shù)有限公司