專利名稱：一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)由2-氨基-3-氰基吡啶及其衍生物與羰基化合物反 應(yīng)制備 2，3- 二氫卩比啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮(2,3-dihydropyrido [2,3-d] pyrimidin-4(IH)-one)雜環(huán)化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
2，3_ 二氫吡啶并[2，3_d]嘧啶-4-(3H)_酮類稠環(huán)化合物是一類具有良好生理 活性的含多氮雜環(huán)化合物。例如，化合物A[2-(吡啶-3-基)-2，3_ 二氫吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(1H) -酮)]是一有效的利尿劑(Arzneim. -Forsch. 1993,43 :1322-1326 J.Med· Chem. 1982，25 :98-102.)；化合物 B [5，7- 二甲基 _2_ (3,4, 5-三甲氧苯基)-2,3- 二氫吡啶 并[2，3-d]嘧啶-4 (IH)-酮]及其類似物具有很強的抗菌活性(Eur. J. Med. Chem.，2009， 44 :1369-1376 ；Indian J. Heterocycl. Chem.，1995,4 :211-214)化合物 C(AMG 487)是一 種 CXCR3 拮抗劑(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009，19 :5114-5118 ；Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2007，340 :281-291 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007，
Chem. Abstr. 1994 ； 122，164123 ;J. Med. Chem. 1991，34，624.)；另外含有吡啶并[2，3_d]嘧 啶-4-酮這一骨架的化合物亦有HM74A激動劑(US Pat. US 20070275987A1)、一氧化氮合成 酶抑制劑(US Pat. US 6303613B1)等生物活性。
權(quán)利要求
1. 一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮類雜環(huán)化合物的方法，其特征 在于以2-氨基-3-氰基吡啶及其衍生物與羰基化合物反應(yīng)，生成2，3- 二氫吡啶并[2， 3-d]嘧啶-4-(3H)_酮類雜環(huán)化合物，反應(yīng)通式為
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，其中烷基選自直鏈或支鏈的Cp6烷基，烷氧基選自直鏈或支鏈的CV6烷氧基，芳基選 自C6_1(l芳基，雜芳基選自包含1至3個氧原子或氮原子的5至10元雜芳基。
3.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，其中烷基選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；烷氧基選自甲氧基、乙氧基、丙氧 基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，芳基選自苯基、甲苯基或乙苯基；雜芳基選自吡唆、嘧唆、吡略、吡喃。
5.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物 的方法，其特征在于反應(yīng)介質(zhì)為苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、N， N-二甲基甲酰胺、N, N-二乙基甲酰胺、四氫呋喃或鹵代烴類；對于常溫下為液態(tài)的羰基化 合物，除了使用前述的反應(yīng)介質(zhì)外，自身也可以作為反應(yīng)介質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，其特征在于反應(yīng)物1、2的物質(zhì)的量的比為1 1 1 99。
7.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，其特征在于反應(yīng)的催化劑是無水氯化鋅、無水三氯化鋁、氯化亞銅、氯化銅路易斯酸 類，或者是鹽酸、硫酸、磷酸質(zhì)子酸或吡啶、哌啶、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇 鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀堿類催化劑。
8.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，其特征在于路易斯催化劑的用量為，反應(yīng)物1的物質(zhì)的量的1 1. 5倍；質(zhì)子酸或堿 類催化劑的用量為反應(yīng)物1的物質(zhì)的量 100%。
9.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物的 方法，其特征在于所述的反應(yīng)采用常壓油浴加熱或微波加熱方法；在常壓油浴中的反應(yīng) 時間為0. 1 10小時；在微波促進條件下，反應(yīng)時間為3 50分鐘。
10.如權(quán)利要求1所述的一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)_酮化合物 的方法，其特征在于產(chǎn)物的分離與提純方法為將反應(yīng)液分散到少量乙醇和水的混合溶劑 中洗去催化劑，乙醇和水的比例為1 10 10 1，過濾得粗產(chǎn)物；對粗產(chǎn)物進行重結(jié)晶或 者柱層析純化，重結(jié)晶溶劑是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯或甲苯；柱層析時采用硅膠柱或者氧化鋁柱，洗脫劑為體積比為1 1 1 5的乙酸乙酯/石油醚、體積比為1 5 1 50的甲醇/氯仿、二氯甲烷或丙酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮類雜環(huán)化合物的方法，反應(yīng)通式如圖，式中其中R為取代基，可以為F，Cl，Br，I，NO2，NO，CN，烷基，烷氧基或氨基等基團，取代基的數(shù)量和位置不限；R1，R2為H，烷基，芳基或雜芳基，或者R1、R2與所連接的碳原子一起形成3元至7元的環(huán)烷基。反應(yīng)的催化劑是無水氯化鋅、無水三氯化鋁路易斯酸類，或者是鹽酸、硫酸質(zhì)子酸或氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀堿類催化劑。反應(yīng)的實施可常規(guī)加熱，也可以微波促進；純化采用重結(jié)晶或柱色譜分離手段。本發(fā)明原料易得，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和；反應(yīng)應(yīng)用范圍廣，可用不同底物合成多種2，3-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-(3H)-酮類雜環(huán)化合物。
文檔編號C07D471/10GK102127076SQ20101062076
公開日2011年7月20日 申請日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月23日
發(fā)明者史大昕, 張奇, 李加榮, 楊留攀 申請人:北京理工大學(xué)