專利名稱：光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)合成9-β，10-α-去氫黃體酮縮酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機光化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及用光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)合成9_β， ο-α-去氫黃體酮縮酮的方法。
背景技術(shù)：
在天然9-α，10-β 5，7-雙烯甾族化合物中引入反式_9_β ,10-α -的構(gòu)型便成為合成孕激素類藥物的重要中間體。天然的黃體酮為9-α，10_β的構(gòu)型，且6，7位少一個雙鍵，在消化吸收和代謝過程中易被破壞，臨床應(yīng)用需要注射。具有反式構(gòu)型的合成的孕激素在消化吸收和代謝過程中穩(wěn)定，有非常高的口服活性，且沒有雄激素、雌激素、皮質(zhì) ΜΜΨΜΜ^ Μ ^Μ [H. Μ. Fatemi, C. Bourgain, P. Donosol, et al. Human Reproduction Vol. 22，No. 5pp. 1260-1263，2007. M. H. Omar, M. K. Mashita, P. S. Lim, M. A. Jamil, Journal of Steroid Biochemistry Molecular Biology 97^005)421-425]。以合成孕激素去氫
孕酮為例，與天然黃體酮的結(jié)構(gòu)的差別如式(I)所示
9α,10β
黃體酮 (天然)
101 U J H
7 9β,10α
去氫孕酮 (人工合成)式(I)去氫孕酮與黃體酮的結(jié)構(gòu)式自從具有反式構(gòu)型的合成孕激素去氫孕酮誕生以來，由于其具有驚人高的口服活性，它的合成方法便得到了化學(xué)家的高度重視。合成孕激素一般有兩條路線(廣東化工， 2008年第4期第35卷總第180期，72-73頁)，一條是從麥角固醇開始，通過光異構(gòu)化引進(jìn)反式構(gòu)型(光留醇2)，通過多步改造側(cè)鏈完成去氫孕酮的合成，如式(II)所示
權(quán)利要求
1.一種光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)合成9- β，10- α -去氫黃體酮縮酮的方法，其特征是，所述的方法按如下步驟進(jìn)行(1)將原料9-α，10-β-去氫黃體酮縮酮溶于中等極性有機溶劑中，在室溫下配成濃度為0. 5 1. 5wt %的溶液，加入與原料9- α，10- β -去氫黃體酮縮酮的摩爾比分別為 1 500 1 2，000的抗氧劑和有機堿，攪拌混合均勻，配成光化學(xué)反應(yīng)液；將配成的光化學(xué)反應(yīng)液，由內(nèi)浸上行鼓泡式雙濾光系統(tǒng)光化學(xué)反應(yīng)器中的可透過波長短于300nm的光的內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的反應(yīng)液的入口泵入該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器中，由惰性氣體的進(jìn)口向該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器中通入惰性氣體進(jìn)行鼓泡；開啟高壓汞燈進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，光化學(xué)反應(yīng)液的溫度控制在23 30°C之間，以光化學(xué)反應(yīng)液被泵入該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器中的流速控制光照反應(yīng)使原料9-α， 10- β -去氫黃體酮縮酮的光異化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率在20 25 %之間，連續(xù)進(jìn)行光照，直至光化學(xué)反應(yīng)液通過該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器被光照后全部轉(zhuǎn)移至儲罐中；(2)將步驟(1)儲罐中的反應(yīng)液，通過內(nèi)浸上行鼓泡式雙濾光系統(tǒng)光化學(xué)反應(yīng)器中的可透過波長長于300nm的光的內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的反應(yīng)液的入口泵入該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器中，由惰性氣體的進(jìn)口向該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器中通入惰性氣體進(jìn)行鼓泡；開啟高壓汞燈進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，光化學(xué)反應(yīng)液的溫度控制在23 30°C 之間，連續(xù)對泵入該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器中的反應(yīng)液進(jìn)行光照，直至反應(yīng)液通過該內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器被光照后全部轉(zhuǎn)移至可蒸餾的儲罐中，生成目標(biāo)化合物 9-β，10-α-去氫黃體酮縮酮；(3)待步驟( 所述的反應(yīng)液被光照后全部轉(zhuǎn)移至可蒸餾的儲罐中后終止步驟O)反應(yīng)，將步驟( 經(jīng)光照后得到的反應(yīng)液減壓蒸干，然后加入極性有機溶劑，在溫度為20 300C的條件下配制成懸浮液，過濾，將得到的澄清的溶液置入5°C的冰箱中4 6小時后，得到所述的產(chǎn)物9-β，10-α -去氫黃體酮縮酮的針狀結(jié)晶；所述的中等極性有機溶劑是乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氫呋喃或二氧六環(huán)；所述的極性有機溶劑是乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇；所述的內(nèi)浸上行鼓泡式雙濾光系統(tǒng)光化學(xué)反應(yīng)器是由兩個結(jié)構(gòu)相同的內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器，分別通過管路與一個公用的儲罐相連通構(gòu)成，且構(gòu)成上述兩個內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的沉阱的濾光波長不同；其中一個內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的沉阱可透過波長短于300nm的光，另一個內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的沉阱可透過波長長于300nm的光；所述的內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)是在一個夾套式的沉阱中裝有500瓦或 1千瓦的高壓汞燈，所述的沉阱直接浸入由高硼硅玻璃制成的光反應(yīng)器中的反應(yīng)液中，所述的夾套設(shè)置有冷卻水的進(jìn)出口 ；在所述的光反應(yīng)器的下部連通一帶有氣液混合閥的管道， 在所述的氣液混合閥上方的所述的管道上設(shè)置有惰性氣體進(jìn)口，在所述的氣液混合閥下方的所述的管道上設(shè)置有反應(yīng)液的入口。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是按原料9-α，10-β-去氫黃體酮縮酮的消耗計，所述的產(chǎn)物9-β，10-α-去氫黃體酮縮酮的收率為35. 8 41.6%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的產(chǎn)物9-β，10- α -去氫黃體酮縮酮的針狀結(jié)晶，經(jīng)過濾后，所得9-β，10-α -去氫黃體酮縮酮的針狀結(jié)晶的純度為99%以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的在溫度為20 30°C的條件下配制成的懸浮液，其懸浮液的濃度為2 2. 5wt%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的可透過波長短于300nm的光的內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的沉阱由石英玻璃制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的可透過波長長于300nm的光的內(nèi)浸上行鼓泡式光化學(xué)反應(yīng)器的沉阱由可濾除波長短于300nm的光的玻璃制成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的抗氧化劑是2，6-二叔丁基-對甲基苯酚或2，6- 二叔丁基-對甲氧基苯酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的有機堿是吡啶、三甲基吡啶或三乙胺。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機光化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及用光化學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)合成9-β，10-α-去氫黃體酮縮酮的方法。利用內(nèi)浸上行鼓泡式雙濾光系統(tǒng)光化學(xué)反應(yīng)器，在惰性氣體保護(hù)下，用中等極性溶劑配制原料9-α，10-β-去氫黃體酮縮酮溶液，加入與原料摩爾比分別為1∶500～1∶2,000的抗氧劑和有機堿，在內(nèi)浸上行鼓泡式雙濾光系統(tǒng)光化學(xué)反應(yīng)器中連續(xù)光照，控制反應(yīng)液的溫度和流速使原料總轉(zhuǎn)化率為35.4～44.6％；蒸干溶劑后用極性溶劑配制成懸浮液，過濾回收未反應(yīng)的原料；澄清液置入5℃的冰箱中4～6小時，析出物為9-β，10-α-去氫黃體酮縮酮的針狀結(jié)晶，按原料消耗計，收率為35.8～41.6％。本發(fā)明提純無需柱層析。
文檔編號C07D317/72GK102558272SQ201010621400
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者侯原軍, 劉颙颙, 張寶文, 李超, 王雪松, 程學(xué)新 申請人:中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所