專(zhuān)利名稱(chēng)：微管蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)給藥 能夠通過(guò)結(jié)合微管蛋白的化合物抑制癌癥和其它增殖性疾 病生長(zhǎng)的方法，本發(fā)明還涉及適用于此給藥的新型雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
許多人、獸疾病源于失控或異常的細(xì)胞增殖過(guò)程。這些疾病中最重要的是癌癥， 癌癥是以非控制性生長(zhǎng)和不分化為特征的一大類(lèi)細(xì)胞惡性腫瘤的統(tǒng)稱(chēng)。銀屑病是另一類(lèi) 以失控或異常的細(xì)胞增殖為特征的疾病。銀屑病是一種以出現(xiàn)干燥的鱗屑和色斑為特征 的常見(jiàn)的慢性皮膚病。該疾病源于表皮的過(guò)度增殖和角質(zhì)細(xì)胞的不完全分化。銀屑病 經(jīng)常涉及頭皮、肘部、膝部、背部、臀部、指甲、眉毛和生殖器部位，其嚴(yán)重性從輕度到極度 令人衰弱不等，導(dǎo)致銀屑病關(guān)節(jié)炎、膿皰性銀屑病、剝脫性皮炎(exfoliative psoriatic dermatitis)。目前尚無(wú)針對(duì)銀屑病的通用治療方法。在較輕度的情況下通常使用局部皮 質(zhì)甾類(lèi)治療，更嚴(yán)重時(shí)可使用抗增殖劑如抗代謝藥物甲氨喋呤、DNA合成抑制劑羥基脲以及 微管干擾劑(microtubule disrupter)秋水仙堿來(lái)治療。與異常高水平的細(xì)胞增殖相關(guān)的其它疾病包括其中涉及血管平滑肌細(xì)胞的再 狹窄、其中涉及內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞和腎小球細(xì)胞的炎性疾病、其中涉及心肌細(xì)胞的心肌梗 塞、其中涉及腎細(xì)胞的腎小球腎炎、其中涉及內(nèi)皮細(xì)胞的移植排斥以及其中涉及某些免疫 細(xì)胞和/或其它受感染細(xì)胞的傳染性疾病如HIV感染和瘧疾?？赏ㄟ^(guò)若干機(jī)制抑制細(xì)胞增殖，包括烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、核苷酸類(lèi)似 物、抗生素、激素拮抗劑和核酸損傷劑(nucleic acid damaging agent)等。抑制細(xì)胞增殖 的一種藥理學(xué)重要機(jī)制是通過(guò)結(jié)合微管蛋白。微管蛋白是由α和β亞基組成的不對(duì)稱(chēng) 二聚體，其聚合形成的細(xì)胞骨架的構(gòu)件稱(chēng)為微管。微管必須呈高度動(dòng)態(tài)以完成其許多功能。 在細(xì)胞周期的某些階段或在特定的細(xì)胞種類(lèi)或細(xì)胞器內(nèi)，微管必須穩(wěn)定以完成如軸突內(nèi)轉(zhuǎn) 運(yùn)或纖毛和鞭毛的運(yùn)動(dòng)。微管在細(xì)胞周期的G2期組裝，并參與在細(xì)胞分裂過(guò)程中促進(jìn)姐妹 染色體分離的有絲分裂紡錘體的形成。微管在細(xì)胞分裂中的重大作用以及藥物與微管蛋白 相互作用以干擾細(xì)胞周期的能力都使得微管蛋白成為施用包括抗癌藥、殺真菌劑和除草劑 的良好靶標(biāo)。典型的微管蛋白配體例如秋水仙堿、紫杉醇、長(zhǎng)春花屬(Vinca)生物堿如長(zhǎng)春 堿、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗腫瘤藥物、軟海綿素(halicondrin)、苯菌靈和甲苯達(dá)唑可通過(guò)結(jié)合微管 蛋白直接抑制細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在有絲分裂的G2/M期。該機(jī)制是這類(lèi)化合物具 有治療價(jià)值的基礎(chǔ)，例如用秋水仙堿治療痛風(fēng)，用紫杉醇治療再狹窄，用紫杉醇、長(zhǎng)春堿、大 環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗腫瘤藥物和軟海綿素治療癌癥，用苯菌靈治療真菌感染以及用甲苯達(dá)唑治療瘧 疾和寄生蟲(chóng)病。干擾微管動(dòng)態(tài)或穩(wěn)定性能夠以若干途徑抑制細(xì)胞分裂。保持微管穩(wěn)定或抑制其聚合兩者都將防止在細(xì)胞周期的若干點(diǎn)所需要的細(xì)胞骨架重組并導(dǎo)致細(xì)胞周期中細(xì)胞從 一個(gè)階段進(jìn)行到下一階段的停滯。已確定三類(lèi)主要的微管蛋白結(jié)合藥物，即秋水仙堿類(lèi)似 物、長(zhǎng)春花屬生物堿和紫杉烷類(lèi)，其在β微管蛋白分子中均具有特異性結(jié)合位點(diǎn)。紫杉醇 (Taxol )和相關(guān)的紫杉烷類(lèi)代表一類(lèi)穩(wěn)定微管的藥物，該過(guò)程最終導(dǎo)致微管結(jié)構(gòu)的“凍結(jié)” 以致其不能重組(Jordan M Α.和Wilson L.，1998)。之后有絲分裂的停滯誘發(fā)凋亡機(jī)制導(dǎo) 致細(xì)胞死亡。大量秋水仙堿類(lèi)似物以及其它如秋水仙堿般結(jié)合至β微管蛋白上相同位點(diǎn) 的若干化合物可擾亂微管蛋白聚合并中斷微管形成。長(zhǎng)春堿以及若干其它長(zhǎng)春花相關(guān)藥物 結(jié)合到區(qū)別于秋水仙堿的位點(diǎn)。于長(zhǎng)春花位點(diǎn)結(jié)合的化合物可防止微管形成并造成微管 不穩(wěn)定(Jordan等，1986 ；Rai和Wolff，1996)。因此本發(fā)明旨在提供通過(guò)結(jié)合微管蛋白而 可可能地調(diào)節(jié)微管動(dòng)態(tài)的化合物。因此，本 發(fā)明的目的是提供對(duì)活躍地分裂的細(xì)胞具直接或間接毒性并可用于治療 癌癥、病毒和細(xì)菌感染、血管再狹窄、炎性疾病、自身免疫性疾病或銀屑病的化合物。本發(fā)明 還旨在提供用于治療所述疾病的治療組合物。本發(fā)明的其它方面涉及提供殺死劇烈增殖性 細(xì)胞如癌細(xì)胞、細(xì)菌細(xì)胞或上皮細(xì)胞，以及治療各種癌癥、感染、炎癥和常規(guī)增殖性疾病的 方法。本發(fā)明另一方面涉及提供治療以出現(xiàn)迅速增殖性細(xì)胞為特征的其它疾病如銀屑病和 其它皮膚病的方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法用于治療肉瘤、癌和/或白血病?？蓪⑺龇?法單獨(dú)或作為治療方案的一部分應(yīng)用的示例性病癥包括纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、 軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜 瘤、間皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗 狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣 管癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤、子宮 頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞 瘤、顱咽管瘤、室鼓膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、 黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、以及視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療諸如由乳房、前列腺、腎、膀胱、或 結(jié)腸組織形成的癌的病癥。在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明方法用于治療脂肪組織中發(fā)生的增殖性或瘤 性疾病，如脂肪細(xì)胞腫瘤即脂肪瘤、纖維脂瘤、成脂母細(xì)胞瘤、脂肪過(guò)多癥、棕色脂肪瘤 (hibernomas)、血管瘤和/或脂肪肉瘤。在其它具體實(shí)施方案中，也可以用所述組合物和化合物控制傳染物和寄生物 (如細(xì)菌、錐體蟲(chóng)、真菌等)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一組基于被取代的雜環(huán)骨架的化合物，它們可以抑制癌細(xì) 胞的生長(zhǎng)和增殖。本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)一步證明這些化合物能結(jié)合微管蛋白。這種化合物還 可用于治療其它與過(guò)度增殖相關(guān)的病癥。因此，在第一方面中本發(fā)明提供了在患者中調(diào)節(jié)微管聚合的方法，該方法包括給 藥治療有效量的至少一種如下通式的化合物或其藥物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.至少一種通式I的化合物或其藥物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形 式或非對(duì)映異構(gòu)體在制備用于在患者中調(diào)節(jié)微管聚合的藥物中的應(yīng)用，其中
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述化合物選自以下組中
3.如權(quán)利要求1和2的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療與過(guò)度增殖相關(guān)的病癥或疾病。
4.如權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中所述與過(guò)度增殖相關(guān)的病癥或疾病選自以下組中癌癥、 傳染病、血管再狹窄以及炎性疾病。
5.通式II的化合物或其藥物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì) 映異構(gòu)體，
6.如權(quán)利要求5的化合物，它們選自以下組中
7.
8.如權(quán)利要求7的通式(III)的化合物，其中所述化合物為通式(IV)的化合物或其藥 物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映異構(gòu)體，
9.如權(quán)利要求7的化合物，其中所述化合物選自以下組中
10.通式(V)的化合物或其藥物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非 對(duì)映異構(gòu)體，
11.
12.下式的化合物或其藥物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映 異構(gòu)體
13.下式的化合物或其藥物學(xué)可接受的前藥、鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式或非對(duì)映
14.一種組合物，其包含載體和至少一種如權(quán)利要求5至13之一所述的化合物。
15.至少一種權(quán)利要求1至13之一所述的化合物或權(quán)利要求14所述的組合物在制備 用于治療患者中與過(guò)度增殖相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述與過(guò)度增殖相關(guān)的疾病或病癥可通過(guò)調(diào)節(jié)微管聚 合治療。
17.如權(quán)利要求15或16的應(yīng)用，其中所述與過(guò)度增殖相關(guān)的病癥或疾病選自以下組 中癌癥、傳染病、血管再狹窄以及炎性疾病。
18.至少一種如權(quán)利要求1至13之一所述的化合物或權(quán)利要求14所述的組合物在制 備用于治療患者中與蛋白激酶相關(guān)的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中所述與蛋白激酶相關(guān)的疾病或病癥選自以下組中遺 傳性過(guò)敏癥、細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)、風(fēng)濕性疾病、其它自身免疫性疾病、以及病毒性疾病。
20.至少一種如權(quán)利要求1至13之一所述的化合物或權(quán)利要求14所述的組合物在制 備治療患者中與炎癥和感染相關(guān)的疾病和病癥的藥物中的應(yīng)用。異構(gòu)體
全文摘要
一種微管蛋白抑制劑。本發(fā)明記載了用于調(diào)節(jié)微管聚合以及治療相關(guān)疾病狀態(tài)的通式(I)、(II)、(III)和(V)的化合物。本發(fā)明還記載了通式(I)、(III)和(V)的化合物在治療激酶相關(guān)疾病狀態(tài)中的應(yīng)用。本發(fā)明還記載了通式(II)、(III)和(V)的新化合物。
文檔編號(hào)C07D413/10GK102127056SQ201010621579
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月3日
發(fā)明者克里斯托弗·約翰·伯恩斯, 哈里森·西坎伊卡, 埃曼紐樂(lè)·凡蒂諾, 安德魯·弗雷德里克·威爾克斯, 科利特·格洛麗亞·西姆斯, 邁克爾·弗朗西斯·哈特 申請(qǐng)人:Ym生物科學(xué)澳大利亞私人有限公司