專利名稱：天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)抑制劑的化合物及其組合物。本發(fā)明也涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明進一步涉及包含所述化合物的藥物組合物和這些化合物及其組合物治療涉及天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-介導(dǎo)的病癥的用途。
背景技術(shù)：
天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶是一個半胱氨酸蛋白酶家族，它們是炎癥中的關(guān)鍵介質(zhì)。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-I(ICE)加工前(pre)-IL-I β，生成IL-I β 的活性形式[W0 99/47545]。ICE也與原(pro)-IGIF向IGIF的轉(zhuǎn)化和/或IFN-γ的產(chǎn)生有關(guān)(同上)。IL-I β和IFN-Y都對與炎性、感染性和自體免疫疾病有關(guān)的病理學(xué)有影響(例如參見 WO 99/47545 :.T. Invest. Dermatology, 120 (1)，pp. 164-167 (2003)； Br. Τ.Dermatology, 141, pp.739-746(1999) Science,282, pp.490-493(1998) :Schweiz. Med, ffochenschr. , 130，pp.1656-1661(2000))。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶也是細(xì)胞程序死亡和細(xì)胞分解的信號發(fā)送途徑中的關(guān)鍵介質(zhì)[N. A. Thornberry, Chem. Biol. ,5,pp. R97-R103 (1998)]。這些信號發(fā)送途徑因細(xì)胞類型和刺激物而異，但是所有細(xì)胞程序死亡途徑似乎都集中于引起關(guān)鍵蛋白質(zhì)分解的共同效應(yīng)器途徑。天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶參與信號發(fā)送途徑的效應(yīng)器期和其上游引發(fā)階段。參與引發(fā)事件的上游天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶變?yōu)榛罨模^而激活其他參與細(xì)胞程序死亡后期的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶。使用肽類天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑已經(jīng)證明了天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑治療各種與細(xì)胞程序死亡增加有關(guān)的哺乳動物疾病狀態(tài)的實用性。 例如，在嚙齒動物模型中，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑已經(jīng)顯示在心肌梗塞后減少梗塞面積和抑制心肌細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡，減少由中風(fēng)引起的損傷體積和神經(jīng)病學(xué)缺損，減少創(chuàng)傷性腦損傷中的創(chuàng)傷后細(xì)胞程序死亡和神經(jīng)病學(xué)缺損，有效治療暴發(fā)性肝破壞，提高內(nèi)毒素休克后的存活率[H. Yaoita et al.，Circulation,97, pp. 276-281 (1998)； Μ. Endres et al. , Τ. Cerebral Blood Flow and Metabolism,18, pp. 238-247, (1998)； Y. Cheng et al. , T. Clin. Invest. , 101, pp. 1992-1999(1998) ；A. G. Yakovlev et al., T. Neurosci. , 17, pp. 7415-7424(1997) !. Rodriguez et al. , T. Exp. Med. , 184, pp. 2067-2072(1996) ；Grobmyer et al. , Mol. Med. ,5, p. 585 (1999) 1。不過，由于它們的肽屬性，這類抑制劑通常是以不可取的藥理性質(zhì)為特征的， 例如細(xì)胞滲透性與細(xì)胞活性差、口服吸收差、穩(wěn)定性差和代謝迅速[J. J. Plattner andD. W. Norbeck, in DruR Discovery TechnoloRies, C.R.Clark and W. H. Moos, Eds. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990)，pp. 92-126]。這妨礙了它們開發(fā)為有效的藥物。這些和其他利用肽類天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑的研究已經(jīng)證明，天冬氨酸殘基參與關(guān)鍵的與天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶的相互作用[K.P.Wilson et al. , Nature, 370，pp.270-275(1994) ；Lazebnik et al.，Nature,371, p. 346(1994)]。因此，肽基和非肽基天冬氨酸化合物可用作天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑。需要具有作為天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑的能力的化合物，特別是對某些天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶具有選擇活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物
權(quán)利要求
1.制備式3-A化合物的方法
2.制備式3化合物的方法
3.制備式13化合物的方法
4.式5-A化合物
5.式5化合物其中Z是Z-型保護基團，且PG1和R1是如權(quán)利要求1所定義的。
6.式15化合物
7.式3-A化合物
8.式3化合物
9.式13化合物
10.式4A化合物
11.式4化合物
12.式14化合物
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物其中各變量是如本文所定義的。本發(fā)明也提供制備式(I)化合物的方法及其中間體、包含這些化合物的藥物組合物和使用化合物與組合物的方法。
文檔編號C07D209/52GK102161656SQ201010621588
公開日2011年8月24日 申請日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月27日
發(fā)明者A·盧克, A·拉瑟福德, J·R·斯塔德利, J-D·沙里耶, M·奧唐納, M·莫爾蒂默爾, M·蒂多, S·拉馬亞, S·迪朗 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司