專利名稱：作為體內(nèi)缺氧模擬劑的化合物，組合物，及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含取代基的雜環(huán)化合物及其組合物，以及使用該化合物或其組合物作為缺氧模擬劑(hypoxia mimetics)的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及升高施用對(duì)象體內(nèi)低氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)水平或活性的方法，或者治療與HIF水平或活性相關(guān)的適應(yīng)癥的方法，例如缺血、貧血、傷口愈合、原位移植(auto-transplantation)、
(allo-transplantation)(xeno-transplantation) IfilJi^iib1llI11
貧血(thalassemia)、糖尿病、癌癥和各種炎癥。
背景技術(shù)：
細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子HIF在很多生物體內(nèi)對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧的體內(nèi)平衡起著至關(guān)重要的作用， 同時(shí)也是細(xì)胞對(duì)缺氧產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)時(shí)的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子。HIF轉(zhuǎn)錄活性所調(diào)控的一系列基因在新血管生成、紅細(xì)胞生成、胎兒血紅蛋白生成、能量代謝、炎癥、血管舒縮功能調(diào)控、 細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖這些生理過程中都有著舉足輕重的作用。此外，HIF水平在癌癥細(xì)胞中，以及體內(nèi)缺血和缺氧的病理反應(yīng)中一般會(huì)升高。HIF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體是一個(gè)異二聚體HIF是一個(gè)內(nèi)在的核蛋白二聚體，由受體內(nèi)氧水平調(diào)控的HIF單體組成。體內(nèi)氧水平調(diào)控是通過對(duì)HIF單體的羥基化來實(shí)現(xiàn)的，羥基化的 HIF單體又會(huì)迅速被蛋白酶體分解。在氧氣充足的細(xì)胞中，pVHL蛋白(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)會(huì)與羥基化的HIF-單體結(jié)合促使其依賴于泛素 (ubiquitin)的蛋白分解。但是在缺氧條件下上述過程會(huì)受到抑制，使得HIF變穩(wěn)定，從而促進(jìn)HIF復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活化。HIF-單體的羥基化主要發(fā)生在脯氨酸和天冬氨酸殘基上，并可以由一系列依賴 2-氧化戊二酸Q-oxoglutarate)的酶來調(diào)節(jié)。這一系列酶包括可以羥基化人HIFl上的 Pro402和Pro564 的HIF脯氨酸羥化酶(HIF prolyl hydroxylase isozymes, HIF PHDs)，以及可以羥基化人HIFl上的Asn803的HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF，F(xiàn)IH)。對(duì)PHDs 或FIH的抑制作用會(huì)增加HIF的穩(wěn)定性和促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄活化。參見khof ield和Ratcliffe 于2004年發(fā)表在《自然評(píng)論分子細(xì)胞生物學(xué)》(Nature Rev. Mol. Cell Biol.)第15卷第 343 3 頁(yè)上的文章。因此，人們需要不斷地開發(fā)新療效且高療效的新型或改良藥物，用于調(diào)節(jié)(例如升高HIF水平或活性)HIF水平，從而治療HIF相關(guān)的適應(yīng)癥、疾病或不適，例如缺血、貧血、 傷口愈合、原位移植、異位移植、異體移植、全身性高血壓、地中海貧血、糖尿病、癌癥和炎癥性疾病等，在此不一一列舉。在開發(fā)新型或改良的用于調(diào)節(jié)HIF水平或活性藥物中，雖然不是必需，但是開發(fā)具有更好的化學(xué)或生物性質(zhì)，例如溶解性、生物利用度、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒性和/或低副作用如低新血管副作用等更好的藥物還是人們所希望的。本發(fā)明中描述的這些化合物、組合物和方法正是為了能夠滿足上述需要而設(shè)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式⑴所示的化合物，
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式(I)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、螯合物、非共價(jià)復(fù)合物或藥物前體，
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1選自O(shè)H或SH。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1為0H。
4.權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 選自 H或低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R2為H。
6.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和R4分別獨(dú)立地選自H、低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。
7.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和R4 分別獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基。
8.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和R4 均為H。
9.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和R4 連接起來形成3到6元環(huán)或含取代基的3到6元環(huán)。
10.權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述3到6元環(huán)或含取代基的3到6元環(huán)含有至少一個(gè)雜原子。
11.權(quán)利要求9所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述3到6元環(huán)或含取代基的3到6元環(huán)含有至少兩個(gè)雜原子。
12.權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 選自O(shè)H、SH、NH2或低級(jí)烷氧基。
13.權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 為OH。
14.權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于至少一對(duì)相鄰的&和R7、R7和R8、或&和&連接起來形成4到7元環(huán)或含取代基的4到7元環(huán)。
15.權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述4到7元環(huán)或含取代基的4到7元環(huán)含有至少一個(gè)雜原子。
16.權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述4到7元環(huán)或含取代基的4到7元環(huán)含有至少兩個(gè)雜原子。
17.權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述4到7元環(huán)或含取代基的4到7元環(huán)含有至少三個(gè)雜原子。
18.權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于I 6、R7、 R8或&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或被至少一個(gè)鹵素取代的基團(tuán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 R6> R7、R8或&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自烷氧基或含取代基的烷氧基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 &、R7、I 8或&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自烷基硅基、含取代基的烷基硅基、炔基硅基或含取代基的炔基硅基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 R6> R7、R8和&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自芳香烴基、含取代基的芳香烴基、雜環(huán)芳香烴基、含取代基的雜環(huán)芳香烴基、雜環(huán)烷基、含取代基的雜環(huán)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 R6> R7、&和&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自H、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、 炔基或含取代基的炔基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1 22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自含取代基的芳香烴基或含取代基的雜環(huán)芳香烴基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1 22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和&中的至少一個(gè)獨(dú)立地選自苯基或含取代基的吡啶基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1 22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 &和1 9中的至少一個(gè)是間位或?qū)ξ槐畸u素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1 22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 和&中的至少一個(gè)是間位或?qū)ξ槐畸u素、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的吡啶基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式(II)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，結(jié)構(gòu)式(II)其特征在于R21選自H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基；儼選自H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基；Z1選自N或CR23;且R23選自H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基；其中R21和R22和R23(如果存在)中的至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是CR23。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或觀所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21選自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
30.根據(jù)權(quán)利要求27或觀所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于妒2選自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
31.根據(jù)權(quán)利要求27或觀所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是 CR23, R23選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
32.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是 CR23, R21、R22和R23中的一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基，另外兩個(gè)均為H。
33.根據(jù)權(quán)利要求27或觀所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是 CR23, R21和Rm中的一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基， 另外一個(gè)是H。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R22是H。
35.根據(jù)權(quán)利要求27或觀所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z1是CR23，R21、 R22和R23中的兩個(gè)分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基，另外一個(gè)是H。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R22是H。
37.根據(jù)權(quán)利要求27或觀所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z1是CR23，R21、 R22和R23都分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
38.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是。
39.根據(jù)權(quán)利要求27或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是N， R21和妒2中的一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基，另一個(gè)是H。
40.根據(jù)權(quán)利要求27或38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z1是N，R21和 R22分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
41.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式(Ila)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21是H，R22 選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21是H，R22 選自低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21是H，R22 選自C"烷基或Cp3鹵代烷基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R22選自甲基或(^鹵代烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于儼選自CV3烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R22選自甲基或乙基。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于妒2是H，R21 選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于妒2是H，R21 選自低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21選自甲基或(^鹵代烷基。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21選自CV3焼基。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21選自甲基或乙基。
53.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21和R21分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
54.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R21和R22分別獨(dú)立地選自Cp2烷基或C"鹵代烷基。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式(III)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z2是CR26。
57.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于RM選自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
58.根據(jù)權(quán)利要求55到57所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于妒5選自 H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
59.根據(jù)權(quán)利要求55 58任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于 Z2是CR26，R26選自H、Cl、F、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
60.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z2是 CR26, R24、R25和R26中的一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基，另外兩個(gè)均為H。
61.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z2是 CR26，RM*R26中的一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基， 另一個(gè)是H。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R25是H。
63.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是 CR26, R24、R25和R26中的兩個(gè)分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基，另外一個(gè)是H。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R25是H。
65.根據(jù)權(quán)利要求55或56所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=Z1是 CR26, R24、薩和妒6分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
66.根據(jù)權(quán)利要求55或57 58任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z2是N。
67.根據(jù)權(quán)利要求55或66所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z2是N， 儼和薩中的一個(gè)選自商素、低級(jí)烷基、低級(jí)商代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)商代烷氧基，另一個(gè)是H。
68.根據(jù)權(quán)利要求55或66所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Z2是N， R24和R25分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
69.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是結(jié)構(gòu)式(IIla)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于妒4是!1，選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Rm是H，R25選自低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于Rm是H，R25 選自C"烷基或Cp3鹵代烷基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R25選自甲基或(^鹵代烷基。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R25選自CV3焼基。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R25選自甲基或乙基。
76.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R25是H，R24 選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
77.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于妒5是H，R24 選自低級(jí)烷基或低級(jí)鹵代烷基。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R24選自甲基或(^鹵代烷基。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R24選自CV3焼基。
80.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R24選自甲基或乙基。
81.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R24和R25分別獨(dú)立地選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)鹵代烷氧基。
82.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R24和R25分別獨(dú)立地選自Cp2烷基或C"鹵代烷基。
83.實(shí)施例1-15、17-33及35-38所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
84.—種藥物組合物，含有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、輔料或載體，及有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
85.—種藥物組合物，含有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、輔料或載體，及有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及至少一種另外的化合物。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的藥物組合物，所述另外的化合物選自促紅細(xì)胞生成素類藥物或化療藥物。
87.根據(jù)權(quán)利要求84 86任一項(xiàng)所述的藥物組合物，含有至少一種用于治療缺血、貧血或地中海貧血中的至少一種疾病的有效治療劑量的化合物。
88.施用至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以調(diào)節(jié)所施用對(duì)象體內(nèi)HIF水平或活性的一種方法，。
89.為患者施用有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以治療患者的疾病、不適或病癥的一種方法，其中所述疾病、不適或病癥與HIF水平或HIF活性相關(guān)。
90.權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療與HIF水平或HIF活性相關(guān)的疾病、不適或病癥中的應(yīng)用。
91.權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備治療與HIF 水平或HIF活性相關(guān)的疾病、不適或病癥的藥物中的應(yīng)用。
92.為患者施用有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以治療患者的疾病、不適或病癥的一種方法，所述疾病、不適或病癥選自缺血、貧血、傷口愈合、原位移植、異位移植、異體移植、全身性高血壓、地中海貧血、糖尿病、 癌癥或各種炎癥，或者其兩種或兩種以上的組合。
93.為病患者施用有效治療劑量的至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以治療患者的疾病、不適或病癥的一種方法，所述疾病、不適或病癥選自貧血或與缺血相關(guān)的疾病。
94.用至少一種權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物處理細(xì)胞以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)HIF數(shù)量的一種方法。
95.權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療貧血或與缺血相關(guān)的疾病、不適或病癥中的應(yīng)用。
96.權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備治療貧血或與缺血相關(guān)的疾病、不適或病癥的藥物中的應(yīng)用。
97.權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在治療缺血、貧血或地中海貧血癥中的一種疾病、不適或病癥中的應(yīng)用。
98.權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在制備治療缺血、貧血或地中海貧血癥中的一種疾病、不適或病癥的藥物中的應(yīng)用。
99.μ權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50值為40 μ M或低于40 μ Μ。
100.μ權(quán)利要求1 83任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物的HIF PHD抑制活性IC50 值為10 μ M或低于10 μ Μ。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種作為體內(nèi)缺氧模擬劑的新藥物。本發(fā)明還涉及通過施用至少一種所述的化合物來升高所施用對(duì)象體內(nèi)HIF水平或活性或治療與體內(nèi)HIF水平或活性相關(guān)的病癥的一種方法。
文檔編號(hào)C07D311/42GK102164905SQ201080002367
公開日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2010年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月15日
發(fā)明者康心汕, 曹紅, 王印祥, 王燕萍, 胡云雁, 譚芬來, 馬存波, 龍偉 申請(qǐng)人:北京貝美拓新藥研發(fā)有限公司