專利名稱：作為抗瘧劑的氨磺?；?苯基-脲基苯甲脒衍生物的制作方法
作為抗瘧劑的氨磺?；?苯基-脲基苯甲脒衍生物本發(fā)明涉及適于治療由原生動物引起的感染，特別是由瘧原蟲引起的非重癥瘧疾或重癥瘧疾的化合物。瘧疾是通過雌性瘧蚊的叮咬在人與人之間傳播的威脅生命的寄生蟲病(Tuteja R.；瘧疾綜述(Malaria-an overview). FEBS J, 274 (2007), 4670-4679) 這種疾病在超過 90個國家中是公共健康問題，并且超過20億人處于這種危險中，并且他們中的大多數(shù)生活在熱帶非洲地區(qū)。高危群體包括進入病區(qū)的兒童、孕婦、移居工作者和觀光或商業(yè)旅行者(Snow R.W.等；瘧原蟲惡性瘧疾的臨床期的全球分布(The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria)Nature 434(2005)，214—217)。 目前記錄了這種嚴重疾病的復(fù)蘇。其是由多個因素引起的，所述因素例如增強的寄生蟲對藥物的抗性、增強的蚊蟲對殺蟲劑的抗性、人口引起的人口統(tǒng)計學(xué)的變化或環(huán)境變化。迄今為止，在撒哈拉以南的非洲和東南亞地區(qū)中，瘧疾復(fù)蘇的最重要的因素是惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)對使用的廉價和有效藥物特別是氯喹和磺胺多辛/ 乙胺嘧啶的抗性的發(fā)展。還已經(jīng)觀察到了抗阿莫地喹、甲氟喹和奎寧的致死性惡性瘧原 ^ (Plasmodium falciparum)白勺(Hyde J. Ε.(Drug-resistant malaria-an insight). FEBS J, 274 (2007), 4688-4698) 這時，在全球的部分地區(qū)中推薦的對瘧疾的新的治療方法是結(jié)合了青蒿素化合物的快速影響的所謂ACT(基于青蒿素的結(jié)合療法)，所述青蒿素化合物從已知藥物儲備中選出具有較長半衰期。例如Coartem 結(jié)合了蒿甲醚和苯芴醇，而Coarsucam 結(jié)合了青蒿琥酯和阿莫地喹；該類型的其它藥物目前正在發(fā)售或處于后期的臨床開發(fā)階段(Wells Τ. N. C.等；改進控制并促進瘧疾根除的新型藥物(New medicines to improve control and contribute to the eradication of malaria). Nature Reviews Drug Discovery, 8 (2009) ,879-891) 對于在惡性瘧原蟲 (Plasmodium falciparum)是主要的感染物種的地區(qū)中的所有瘧疾感染，世界衛(wèi)生組織 (WHO)已經(jīng)認可了 ACT作為“政策標準”。ACT的大量使用和取得的積極效果增強了在接下來的幾年里實現(xiàn)控制瘧疾傳播的目標的希望。在2007年，比爾與梅琳達蓋茨基金會(Bill and Melinda Gates Foundation)提倡重新繼續(xù)全球努力來根除全世界的瘧疾(Mills Α.等；瘧疾的根除經(jīng)濟、金融和制度的 ^1 (Malaria eradication :the economic>financial and institutional challenge). Malaria Journal, 7 (Suppl 1) =Sll (2008)) 0根除瘧疾的主動性主要取決于這些ACT療法的功效。不幸的是，近來存在令人擔(dān)心的事實是抗青蒿素已經(jīng)在泰國和柬埔寨的邊界出現(xiàn)了(Dondrop A.M.等；青蒿素對惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)瘧疾的抗性 (Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria). New England Journal of Medicine, 361 (2009) 455-467) 0泰國和柬埔寨的邊界歷史上是抗瘧疾藥物抗性的全球傳播的來源。源于該地區(qū)的在惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)中的對氯喹和周效磺胺-乙胺嘧啶的抗性傳播遍及亞洲和非洲，并導(dǎo)致數(shù)萬人死亡。明顯，為了實現(xiàn)瘧疾控制和根除的目標，抗瘧疾藥物發(fā)明必須繼續(xù)進行治療瘧疾的新型藥物的開發(fā)，主要是靶向寄生蟲的無性血內(nèi)階段。優(yōu)選地，這些新型藥物應(yīng)具有不同于公知和已用的藥物的作用方式來避免抗性現(xiàn)象并開啟聯(lián)合治療的可能性。 我們發(fā)現(xiàn)二芳基-脲化合物具有抗寄生蟲性質(zhì)(Leban J.等；磺酰-苯基-脲
基苯甲脒有效抗瘧劑的新結(jié)構(gòu)類型(Sulfonyl-phenyl-ureido benzamidines :a novel
structural class of potent antimalarial agents). Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, 14(2004), 1979-1982 ；Aschenbrenner Α.等；二苯脲、二苯基草酰胺和二苯基氨磺酰的衍生物以及它們作為藥劑的用途(Derivatives of diphenylurea, diphenyloxalic acid diamide and diphenylsulfuric acid diamide and their use as medicaments). PCT Int. Appl. (2002)WO 02/070467)。這些化合物中的幾個能夠殺死抗氯喹的體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的菌株。不幸的是，這些化合物缺少從感染的動物模型的循環(huán)血液中完全清除寄生蟲的能力，而且這主要歸因于差的物理化學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)。出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)了具有提高的吸收、分布、代謝和排泄 (“ADME”)性質(zhì)和更好的物理化學(xué)性質(zhì)的新型化合物，該化合物最可能利用新的作用機理仍展現(xiàn)出高的殺寄生蟲和抗瘧疾活性。本發(fā)明涉及通式(I)化合物，或其生理可接受的鹽或衍生物
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其生理可接受的鹽或衍生物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra為氫、烴基、烴氧基、羥基、羥烴基、烴氧基烴基、-0C0R’、-C (0) R’、-CONHR'或_0)2R’ ； Rb和IT獨立地為烴基、烴氧基、羥基、羥烴基、烴氧基烴基、氨基烴基、烴基氨基烴基、鹵代烴基、環(huán)烴基、芳基和雜芳基、雜環(huán)基或-CO2R'；R，獨立地表示S、-CO2R", -C0NHR”、-CR" 0, -SO2N(R”)2、-SO2NHR", -NR" -CO-鹵代烴基、-NO2, -NR" -SO2-鹵代烴基、-NR" -SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR" -CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、氨基、氨基烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥烴基、羥烴基氨基、商素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳基烴基、芳基烴基、雜環(huán)基或雜芳基；R” 獨立地為氫、-(CH2)mR', -CO2R', -CON (R' )2、-CR，0、-SO2N (R' )2、_NR，-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR’ -SO2-鹵代烴基、-NR’ -SO2-烴基、-NR’ -SO2-芳基、-NR’ -SO2-雜芳基、-SO2-烴基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-NR’ -CO-烴基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-雜芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、_CN、烴基、氨基、酰胺、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氨基、烴氧基、烴氧基烴基、羥基、-SH、烴硫基、羥烴基、羥烴基氨基、商素、商代烴基、商代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜芳基；如果化學(xué)適合，兩個R” 一起能夠形成基團=0 ；其中R’如上文所定義并且可以彼此獨立地進行選擇；R1 和 R2 獨立地表示S、-(CH2)mR'、-CO2R'、-CON(R' )2、-CR，0、-SO2N(R' )2、-NR，-CO-鹵代烴基、NO2, -NR，-SO2-鹵代烴基、NR，-SO2-烴基、-NR，-SO2-芳基、-NR，-SO2-雜芳基、-SO2-烴基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-NR’ -CO-烴基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-雜芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、-CN、烴基、氨基、酰胺、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氨基、烴氧基、羥基、-SH、烴硫基、羥烴基、羥烴基氨基、商素、商代烴基、商代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜芳基，其中R’如上文所定義并且可以彼此獨立地進行選擇； m 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ； 其中如果 X為CR5，則R3與R4 —起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的不飽和或飽和的環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，并且其中如果X為雙鍵的部分，則不存在R5; R5為H、0H、鹵素、C1-C4-烴基； 或者其中如果X為N，則R3為氫、烴基、烴氧基、羥基、羥烴基、烴氧基烴基或-CO2R'；R4為氫、羥烴基、商代烴基、氨基烴基、烴氧基、氰基烴基、氨基、烴基、芳基烴基或者被本文定義的R”任選取代的部分不飽和或完全不飽和或飽和的環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、雜環(huán)基、商代芳基烴基和雜芳基； 或者其中如果 X為N，則或者R3與R4 —起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的3元、4元、5元、6元或7元飽和或部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包括環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基芳基和雜芳基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra為氫、烴基、烴氧基、羥基、羥烴基、烴氧基烴基、-0C0R’、-C (0) R’、-CONHR'或_0)2R’ ； Rb與『一起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的3元、4元、5元、6元或7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)烴基和雜芳基，如果化學(xué)適合，兩個R” 一起能夠形成基團=0 ；該雜環(huán)基團優(yōu)選地選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、哌啶-4-酮-1-基、S，S- 二氧代-硫代-嗎啉基、哌嗪-3-酮-1-基或氮雜環(huán)庚烷基；R，獨立地表示S、-CO2R", -C0NHR”、-CR" 0, -SO2N(R”)2、-SO2NHR", -NR" -CO-鹵代烴基、-NO2, -NR" -SO2-鹵代烴基、-NR" -SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR" -CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、氨基、氨基烴基、烴基氨基、烴氧基、-OH、-SH、烴硫基、羥烴基、羥烴基氨基、商素、鹵代烴基、鹵代烴氧基、芳基、鹵代芳基、鹵代芳基烴基、芳基烴基、雜環(huán)基或雜芳基；R” 獨立地為氫、-(CH2)mR', -CO2R', -CON (R' )2、-CR，0、-SO2N (R' )2、_NR，-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR’ -SO2-鹵代烴基、-NR’ -SO2-烴基、-NR’ -SO2-芳基、-NR’ -SO2-雜芳基、-SO2-烴基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-NR’ -CO-烴基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-雜芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、_CN、烴基、氨基、酰胺、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氨基、烴氧基、烴氧基烴基、羥基、-SH、烴硫基、羥烴基、羥烴基氨基、商素、商代烴基、商代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜芳基；如果化學(xué)適合，兩個R” 一起能夠形成基團=0 ；其中R’如上文所定義并且可以彼此獨立地進行選擇；R1 和 R2 獨立地表示S、-(CH2)mR'、-CO2R'、-CON(R' )2、-CR，0、-SO2N(R' )2、-NR，-CO-鹵代烴基、NO2, -NR，-SO2-鹵代烴基、NR，-SO2-烴基、-NR，-SO2-芳基、-NR，-SO2-雜芳基、-SO2-烴基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、-NR’ -CO-烴基、-NR’ -CO-芳基、-NR’ -CO-雜芳基、-NR’ -CO-N(R' )2、-CN、烴基、氨基、酰胺、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氨基、烴氧基、羥基、-SH、烴硫基、羥烴基、羥烴基氨基、商素、商代烴基、商代烴氧基、芳基、芳基烴基或雜芳基，其中R’如上文所定義并且可以彼此獨立地進行選擇； m 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ； 其中如果 X為CR5，則R3與R4 —起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的不飽和或飽和的環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基，并且其中如果X為雙鍵的部分，則不存在R5;R5為H、0H、鹵素、C1-C4-烴基；或者其中如果X為N，則R3為氫、烴基、烴氧基、羥基、羥烴基、烴氧基烴基或-CO2R'；R4為氫、羥烴基、商代烴基、氨基烴基、烴氧基、氰基烴基、氨基、烴基、芳基烴基或者被本文定義的R”任選取代的部分不飽和或完全不飽和或飽和的環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團選自環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、雜環(huán)基、商代芳基烴基和雜芳基；或者其中如果X為N，則R3與R4 —起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的3元、4元、5元、6元或7元飽和或部分不飽和或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包括環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)基芳基和雜方基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3= H，R4 =烴基芳基，Ra = H，并且Rb與Re —起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的6元飽和雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3= H，R4 =芳基，Ra = H，并且Rb與Re —起形成任選具有0、1、2或3個取代基R”的6元飽和雜環(huán)。
6.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物以及藥物可接受的載體或稀釋劑。
7.治療或預(yù)防或者改善個體疾病或疾病狀態(tài)的方法，其包括給予權(quán)利要求1所述的化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為瘧疾。
9.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)為由惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)的菌株引起的瘧疾。
10.如權(quán)利要求6至9所述的方法，其中將所述化合物與其它抗瘧化合物聯(lián)合給藥。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述其它抗虐化合物選自氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、氨苯砜/乙胺嘧啶、磺酰胺、鹵泛群、阿莫地喹、甲氟喹、奎寧、奎尼丁、強力霉素、苯芴醇、伯氨喹、氯胍、阿托伐醌、咯萘唆、氯丙胍、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯或甲氧芐啶。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有通式(I)的氨磺?；?苯基-脲基苯甲脒化合物或其生理可接受的鹽或衍生物，其適于治療由原生動物引起的感染，特別是由瘧原蟲引起的非重癥瘧疾或重癥瘧疾。
文檔編號C07D277/04GK102300844SQ201080005724
公開日2011年12月28日 申請日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者斯蒂凡諾·彼格拉羅 申請人:4Sc股份公司