專利名稱：用作p38mapk抑制劑的嘧啶并噠嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為p38 MAI3K抑制劑的化合物和組合物，它們可在呼吸道疾病以及其它疾病的治療中用作抗炎劑。
背景技術(shù)：
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)構(gòu)成針對(duì)脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化來活化它們的底物。p38 MAP激酶存在4種已知的人類同種型ρ38 α、 ρ38α >p38y和ρ38δ。ρ38激酶(它們也稱作細(xì)胞因子抑制性的抗炎藥物結(jié)合蛋白 (CSBP)、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)負(fù)責(zé)磷酸化(Stein等人，Ann. Rep. Med Chem.， 1996,31,289-298)和活化轉(zhuǎn)錄因子(諸如ATF_2、MAX、CH0P和C/ERPb)以及其它激酶(諸如 MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它們自身被物理和化學(xué)應(yīng)激(例如紫外線、滲透性應(yīng)激)、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E. & Brown Z. ,Molecular Medicine Today, 1999，5，439-447)。已經(jīng)證實(shí)，p38磷酸化的產(chǎn)物會(huì)介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因子 α (TNFa)、白介素-(IL-)-l和環(huán)加氧酶-2(C0X_2))的生成。還已知IL-1和TNFa會(huì)朿Ij 激其它促炎細(xì)胞因子(諸如IL-6和IL-8)的生成。IL-I和TNF α是由多種細(xì)胞(諸如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞)生成的生物物質(zhì)。已經(jīng)證實(shí)，IL-I會(huì)介導(dǎo)多種被認(rèn)為對(duì)于免疫調(diào)節(jié)和其它生理狀態(tài)(諸如炎癥)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人，Rev. Infect. Disease，1984，6，51)。過度的或失調(diào)的TNF生成 (尤其是TNF α )已經(jīng)牽涉介導(dǎo)或加重許多疾病，且認(rèn)為，TNF可以造成或促成一般的炎癥效應(yīng)。IL-8是由幾種細(xì)胞類型(包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)化細(xì)胞)生成的趨化因子。它從內(nèi)皮細(xì)胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)。IL-8在體外會(huì)刺激許多功能。已經(jīng)證實(shí)，它對(duì)于嗜中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞具有化學(xué)引誘物性質(zhì)。IL-8生成的增加也會(huì)引起嗜中性粒細(xì)胞向體內(nèi)炎癥部位的趨化性。幾種其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、C0X_2、膠原酶和溶基質(zhì)蛋白酶)的合成和/或作用也需要通過p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)來抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，預(yù)期是用于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的過度和破壞性活化的高度有效的機(jī)制。該預(yù)期得到了關(guān)于P38激酶抑制劑所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J. Pharm. Exp. Thera.，1996，279， 1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol. Comm.，1996，7，323-229)。具體地，已經(jīng)將 p38 激酶抑制劑描述為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的潛在治療劑。除了 P38活化與慢性炎癥和關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系以外，也有數(shù)據(jù)提示P38在氣道疾病(尤其是COPD和哮喘)的發(fā)病機(jī)制中的作用。應(yīng)激刺激(包括煙草煙霧、感染或氧化產(chǎn)物)可以造成肺環(huán)境內(nèi)的炎癥。已經(jīng)證實(shí)，P38的抑制劑會(huì)抑制LPS和卵白蛋白誘導(dǎo)的氣道TNF- α、IL-1 β、IL-6, IL-4、IL-5和IL-13 (Haddad等人， Br. J. Pharmacol. ,2001,132(8), 1715-1724 ；Underwood φ 人，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000，279，895-902 ;Duan 等人，2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med.，171，571-578 ; Escott 等人 Br. J. Pharmacol. , 2000,131,173-176 ；Underwood 等人’ J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288)。此外，它們?cè)贚PS、臭氧或香煙煙霧動(dòng)物模型中顯著抑制嗜中性粒細(xì)胞增多癥和MMP-9的釋放。還有大量臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)了與肺有關(guān)的抑制P38激酶的潛在益處(Lee等人，lmmunopharmacology, 2000,47,185-200)。因而，p38活化的治療性抑制可能在氣道炎癥的調(diào)節(jié)中是重要的。P. Chopra等人已經(jīng)綜述了 p38 MAPK途徑在不同疾病中的牽涉(Expert Opinion on Investigational Drugs，2008，17 (10)，1411-1425)。據(jù)信，本發(fā)明的化合物可用于治療P38介導(dǎo)的疾病，諸如哮喘、慢性或急性支氣管收縮、支氣管炎、急性肺損傷及支氣管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高血壓、肺結(jié)核、肺癌、一般性炎癥(例如炎性腸病)、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎癥、疼痛、 發(fā)熱、纖維變性疾病、肺障礙及疾病(例如，氧過多肺泡損傷)、心血管疾病、缺血后再灌注損傷及充血性心臟衰竭、心肌病、中風(fēng)、缺血、再灌注損傷、腎再灌注損傷、腦水腫、神經(jīng)創(chuàng)傷以及腦創(chuàng)傷、神經(jīng)變性障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、肝疾病及腎炎、胃腸病癥、潰瘍疾病、局限性回腸炎、眼疾病、眼科病癥、青光眼、眼睛組織的急性損傷以及眼創(chuàng)傷、糖尿病、糖尿病性腎病、皮膚有關(guān)的病癥、因?yàn)楦腥疽鸬募⊥?、流行性感冒、?nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多發(fā)性硬化、銀屑病、濕疹、女性生殖系統(tǒng)的障礙、病理(但非惡性)病癥(諸如，血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤及骨缺血性壞死)、良性及惡性腫瘤/瘤形成(包括癌癥、白血病、淋巴瘤)、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、輻射損傷和/或轉(zhuǎn)移?；钚訲NF的慢性釋放可造成惡病質(zhì)及厭食， 并且TNF可以致命。TNF也已經(jīng)牽涉感染性疾病。這些疾病包括，例如，瘧疾、分枝桿菌感染及腦膜炎。這些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和皰疹病毒(包括1型單純皰疹病毒(HSV-I)、2型單純皰疹病毒(HSV-幻、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒 (VZV)、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、人類皰疹病毒6(HHV-6)、人類皰疹病毒7(HHV-7)、人類皰疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻氣管炎等。G. J. Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733)、J Hynes 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5,967-985) > C. Dominguez ^A (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005,15,801-816) \)JsR L. H. Pettus 和 R. P. Wurtz (Current Topics inMedicinal Chemistry, 2008,8,1452-1467)已經(jīng)綜述了已知的P38激酶抑制劑。含有三氮雜萘酮環(huán)系統(tǒng)的P38抑制劑是本領(lǐng)域已知的，例如WO 1998/027098。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物是包括ρ38 α激酶在內(nèi)的ρ38促分裂原活化蛋白激酶(“ρ38 ΜΑΡΚ”、“ρ38激酶”或“ρ38”)的抑制劑，且是細(xì)胞因子和趨化因子生成(包括TNF α和IL-8 生成)的抑制劑。它們具有許多治療用途，用于治療炎性疾病、尤其是變應(yīng)性和非變應(yīng)性氣道疾病、更特別是阻塞性或炎性氣道疾病諸如慢性阻塞性肺疾病(“C0PD”)和哮喘。它們因此特別適合肺遞送(通過鼻或嘴吸入)。根據(jù)本發(fā)明，提供了式(IA)或(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；
權(quán)利要求
1.式(IA)或(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 R2IR2b
2.如權(quán)利要求1要求保護(hù)的化合物，其中R1是式(IIC)的基團(tuán)，其中R3是氟。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2要求保護(hù)的化合物，其中R1是式(IIC)的基團(tuán)，其中T 是-C O
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中Y是-S-。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中R2a、Ra*Rk獨(dú)立地選自H、F和Cl。
6.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物，其中P是H，Ra是2-氯或2-氟，且 Rk是6-氯或6-氟。
7.藥物組合物，其包含如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7要求保護(hù)的組合物，其適合吸入進(jìn)行肺給藥。
9.本發(fā)明化合物用于治療從p38MAP激酶活性的抑制中獲益的疾病或病癥的用途。
10.如權(quán)利要求9要求保護(hù)的用途，其中所述疾病或病癥是慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、哮喘、C0PD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、因其它藥物治療所發(fā)生的氣道反應(yīng)過度的惡化或與肺動(dòng)脈高血壓有關(guān)的氣道疾病。
全文摘要
式(IA)或(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中取代基如在權(quán)利要求中定義)及其作為P38 MAP激酶的用途。
文檔編號(hào)C07D403/12GK102388025SQ201080007821
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月17日
發(fā)明者A·貝斯韋克, B·沃斯科夫斯基 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司