專利名稱：用于制備順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于制備肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的兩種異構體即順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法。更具體地，本發(fā)明還涉及兩種異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯用于在大鼠中阻滯炎癥和減輕佐劑誘導的關節(jié)炎的評價。
背景技術：
肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯(CMO)是順式-9-肉豆蔻烯酸十六烷基酯的常用名。CMO是順式-9-十四碳烯酸(肉豆蔻烯酸)和1-十六烷醇(鯨蠟醇)的酯。肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯由于其抗關節(jié)炎的性質而是眾所周知的。僅在非常有選擇性的數(shù)量的動物物種，包括牛，鯨，海貍和小鼠中發(fā)現(xiàn)了順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯。在1972年，國家健康研究所 (National Institutes of Health)的研究者Harry W. Diehl從小鼠中分離了肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯(Diehl HW, May EL.藥物科學雜志(J Pharm Sci) 1994 ；83 :296-9)。肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯已經(jīng)被用于針對哺乳動物中的炎性類風濕關節(jié)炎的免疫化(Diehl，US 4，049，824， Levin,WO 01/41783)，類風濕關節(jié)炎的治療(Diehl,US 4, 113,881)和骨關節(jié)炎(Diehl,US 5，569，676)。植物黃油基肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯還被用于治療骨關節(jié)炎和其它肌肉骨骼病癥和損傷(Le0nard，US 20030181521)。含有CMO的營養(yǎng)制品被廣泛地用于減輕疼痛炎癥，并且除此之外，一項報告提出了 cerasomol-CMO在患有纖維組織肌痛(fibromyalgia)的患者中的正面臨床效果(Edwards AM. J. Nutr. Environ. Med. 2001 ； 11 :105-11)。由于 Swiss Albino小鼠是CMO的僅有天然來源，因此Kenneth等通過用1_十六烷醇將順式_9_十四碳烯酸(tertadecenoic acid)(購自商業(yè)來源)酯化而通過化學方法合成了純的順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯，并且在DBA/lLac J小鼠中的膠原誘導的關節(jié)炎模型中確認了其抗關節(jié)炎性質(Kenneth W. Hunter, Jr. ,Ruth A. Gault，Jeffrey S. Stehouwer, Suk-ffah Tam-Chang.藥理學研究(Pharmacological Research) 2003 ；47 :43-47)。順式 _9_ 肉豆蔻烯酸天然地作為在順式-9-肉豆蔻烯酸含量為8%的牛脂脂肪(Lord G，W0 00/64436)和具有 20-30% 的順式-9-肉豆蔻烯酸的 Pycnanthus Komb 的種子脂肪(Leonard，US20030181521) 中脂肪酸與其它脂肪酸的混合物獲得。文獻研究揭示的是，不存在報道順式-9-肉豆蔻烯酸的合成途徑。由于順式-9-肉豆蔻烯酸的天然可獲得性是不足的，因此本發(fā)明首次報道了從油酸甲酯的合成途徑。由于難以從任何植物油來源分離純油酸，因此本發(fā)明首次報道了從可商購原料即十一碳烯酸合成新的異構體順式-10-肉豆蔻烯酸。然后通過將順式-10-肉豆蔻烯酸甲酯和順式-9-肉豆蔻烯酸甲酯分別與鯨蠟醇進行酯交換以制備肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯，并且關于抗炎癥和抗關節(jié)炎活性進行評價。將新的異構體即順式- ο-肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的抗炎癥和抗關節(jié)炎性質與含有如上所述制備的順式-9-肉豆蔻烯酸的已知CMO的抗炎癥和抗關節(jié)炎性質進行比較。合成途徑的第一步驟是從油酸合成順式-9-肉豆蔻烯酸。油酸不能以純的形式得到，并且必須通過采用例如脲加合或分餾蒸餾的方法而從富集油酸的油例如橄欖油制備。
4由于從天然來源分離純油酸非常昂貴，基于順式-9肉豆蔻烯酸的肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的成本也非常高。因此，需要辨別用于CMO的制備的肉豆蔻烯酸的備選來源。令人^(奇地，在關于順式-9肉豆蔻烯酸的化學合成或用于CMO的制備的任何其它備選原料的方向沒有報道很多工作。考慮到這些，本發(fā)明研究了用于制備肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的肉豆蔻烯酸的備選異構體的合成的可能性。在此方向上的一種吸引人的底物是用于順式- ο肉豆蔻烯酸的制備的10-十一碳烯酸。10-十一碳烯酸是蓖麻油脂肪酸甲酯(蓖麻醇酸甲酯)的熱解產(chǎn)物并且可以以純的形式大量商購。在本發(fā)明中，從油酸甲酯和十一碳烯酸甲酯制備順式-9 肉豆蔻烯酸的甲酯和順式-10肉豆蔻烯酸的甲酯的異構體(3和7)，并且將其與鯨蠟醇進一步酯交換，以得到順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯4和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯 8。將順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯4和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯8關于抗關節(jié)炎性質進行評價，并且發(fā)現(xiàn)，順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯8在大鼠中在抑制炎癥方面比得上順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯4并且在佐劑誘導的關節(jié)炎方面有效。發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供一種用于制備肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的兩種異構體即順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法。本發(fā)明的再另一個目的是兩種異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式- ο-十四碳烯酸十六烷基酯用于在大鼠中阻滯炎癥和減輕佐劑誘導的關節(jié)炎的評價。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供一種用于制備肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的兩種異構體即順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法，以及兩種異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯用于在大鼠中阻滯炎癥和減輕佐劑誘導的關節(jié)炎的評價。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供一種用于制備具有通式1的肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的兩種異構體即順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法，
權利要求
1. 一種用于制備具有通式1的肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的兩種異構體即順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的方法，
2.根據(jù)權利要求1的步驟(a)中所述的方法，其中在步驟(a)中使用的有機溶劑為二氯甲烷或氯仿。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中使用的油酸甲酯和在步驟(f)中使用的正戊基三苯基轔鹽用于制備順式-9-十四碳烯酸酯。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中使用的十一碳烯酸甲酯和在步驟 (f)中使用的正丁基三苯基轔鹽用于制備順式- ο-十四碳烯酸酯。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯的收率在88-95%的范圍內(nèi)。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯的純度在 92-95%的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的收率在 80-90%的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯的純度在 90-95%的范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中對所制備的異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯用于在大鼠中阻滯炎癥和減輕佐劑誘導的關節(jié)炎進行評價。
10.根據(jù)權利要求1所述的異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯用于阻滯炎癥和減輕佐劑誘導的關節(jié)炎的用途。
11.根據(jù)權利要求10所述的異構體用于阻滯炎癥的用途，其中在劑量為400mg/kg體重的情況下，與對照組相比，異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯有效地將動物的炎癥和水腫同等地減輕多達36%。
12.根據(jù)權利要求10所述的異構體用于減輕佐劑誘導的關節(jié)炎活性的用途，其中在100mg/kg體重的劑量的情況下，所述異構體順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯有效地將關節(jié)炎同等地減輕多達10至15%。
13.根據(jù)權利要求10所述的異構體用于抗關節(jié)炎活性的用途，其中所述異構體順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯對于80%的大鼠是21天內(nèi)有效，而對于20%的大鼠是32 天內(nèi)有效。
全文摘要
通常稱為肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯(CMO)的順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯被用于治療骨關節(jié)炎和其它關節(jié)炎性病癥。順式-9-十四碳烯酸(順式-9-肉豆蔻烯酸)是用于制備CMO的主要前體。由于對于順式-9-十四碳烯酸存在有限的天然植物來源，因此本發(fā)明的目的在于從油酸甲酯合成順式-9-十四碳烯酸甲酯。由于油酸不能以純的形式得到，因此必須從富集油酸的油例如橄欖油中分離油酸。順式-10-十四碳烯酸甲酯，即順式-9-十四碳烯酸的異構體，也從十一碳烯酸甲酯，即蓖麻油的衍生物制備。十一碳烯酸可以以純的形式容易地商購。順式-9-十四碳烯酸十六烷基酯和順式-10-十四碳烯酸十六烷基酯分別通過順式-9-十四碳烯酸甲酯和順式-10-十四碳烯酸甲酯與1-十六烷醇(鯨蠟醇)的酶促酯交換制備。將肉豆蔻烯酸鯨蠟基酯的兩種異構體用于大鼠中的抗關節(jié)炎，阻滯炎癥和減輕佐劑誘導的關節(jié)炎進行評價。
文檔編號C07C69/533GK102348482SQ201080011046
公開日2012年2月8日 申請日期2010年1月12日 優(yōu)先權日2009年1月12日
發(fā)明者巴德里·納拉亞納·普拉薩德·拉沙普迪, 拉克希米·阿努·普拉瓦蒂·德維·貝瑟拉, 瑞馬克瑞莎娜·希斯特拉, 瓦曼勞·迪萬·普拉卡什, 納皮·甘加達爾·卡特卡姆, 維賈亞拉?！だ飕? 馬杜蘇哈納·昆察 申請人:科學與工業(yè)研究委員會