專利名稱：用于制備細(xì)胞色素p450單加氧酶抑制劑的方法和所涉及的中間體的制作方法
用于制備細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑的方法和所涉及
的中間體發(fā)明優(yōu)先權(quán)本申請要求2009年4月3日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/166，498的優(yōu)先權(quán)。 該申請的全部內(nèi)容通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
國際專利申請公開號WO 2008/010921和國際專利申請公開號WO 2008/103949公開了某些化合物，據(jù)報道，所述化合物可用于改變共同施用的藥物的藥代動力學(xué)，例如通過抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶。其中鑒別出的一種具體的化合物是下式I化合物
權(quán)利要求
1.式IV化合物或其鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和&各自是相同的保護(hù)基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，它是式IVa化合物或其鹽
4.式V化合物或其鹽
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中每個R1是_S(= 0)2NRaRb，其中Ra和Rb中的每一個獨(dú)立地是(C1-C8)烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成3或4元飽和環(huán)或5、6、或7 元飽和或部分不飽和環(huán)，所述環(huán)含有1或2個雜原子。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其是式Va化合物或其鹽
7.式XIV化合物或其鹽其中R是(C2-C8)烷基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其是式XIV化合物的草酸鹽。
9.一種制備式V化合物或其鹽的方法
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中R1是N，N-二取代的氨磺?；?。
11.如權(quán)利要求9或10所述的方法，其中通過在約-78°C至約22°C的溫度在合適的溶劑中用非親核的氨化物堿處理，二聚化式II化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述非親核的氨化物堿選自二異丙基氨基鋰、 六甲基二硅基氨基鋰、2，2，6，6_四甲基哌啶化鋰、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鉀、二叔丁基氨基鋰、和異丙基環(huán)己基氨基鋰。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述非親核的氨化物堿是2，2，6，6-四甲基哌啶化鋰。
14.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述溶劑包括乙醚、叔丁基甲基醚、正丁基醚、四氫呋喃、己烷、四氫吡喃、或1，2_ 二甲氧基乙烷、或其混合物。
15.如權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括，使式V化合物或其鹽去保護(hù)， 以得到式VI化合物或其鹽
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述去保護(hù)是在約100°C至約140°C的溫度在溶劑中進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述去保護(hù)是在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括乙醇胺、1，3_ 二氨基丙烷、乙二胺、1，2_ 二氨基環(huán)己烷、1，2_苯二胺、腐胺、尸胺、二亞乙基三胺、 三亞乙基三胺、或聚乙烯亞胺。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述去保護(hù)是在約110°C的溫度在1，3-二氨基丙烷中進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求15-18中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括，將式VI化合物或其鹽還原為式VII化合物
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中通過在醇溶劑中氫化進(jìn)行還原。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中用氫化催化劑進(jìn)行氫化，所述氫化催化劑包括碳載鈀、碳載鉬、拉尼鎳、威爾金森氏催化劑、或氫氧化鈀。
22.如權(quán)利要求20或21所述的方法，其中所述醇溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、 丁醇、乙酸乙酯、甲苯、或茴香醚、或其混合物。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述氫化催化劑包括10%碳載鈀，且所述醇溶劑包括甲醇。
24.如權(quán)利要求19-23中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括，通過在約-10°C至約40°C的溫度用在有機(jī)溶劑中的酸處理，將式VII化合物轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的鹽。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中所述酸是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、或硫酸。
26.如權(quán)利要求M或25所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、1，4_ 二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、或茴香醚、 或其混合物。
27.如權(quán)利要求M所述的方法，其中通過在約0°C至約22°C的溫度用在二噁烷、甲醇、 乙醇、異丙醇、或甲基叔丁基醚、或其混合物中的HCl處理，將式VII化合物轉(zhuǎn)化成式VIIa 的鹽
28.如權(quán)利要求19-27中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括，將式VII化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式IX化合物或其鹽
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中通過在合適的堿存在下在合適的溶劑中用式VIII的碳酸酯處理，將式VII化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成式IX化合物或其鹽
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其中所述堿是碳酸鹽堿或三烷基胺，且所述溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、1，2-二氯乙烷、或二乙醚、或其混合物。
31.如權(quán)利要求四所述的方法，其中在有堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)存在下在二氯甲烷中用式VIII的碳酸酯處理式VIIa的鹽
32.如權(quán)利要求觀-31中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括，偶聯(lián)式IX化合物或其鹽與式 X的鹽
33.如權(quán)利要求觀-31中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括，偶聯(lián)式IX化合物或其鹽與式 Xa的酸或其鹽
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述偶聯(lián)是在有偶聯(lián)劑(例如EDC· HCl和HOBt 或正丙烷膦酸環(huán)酐)存在下在約-30°C至約20°C的溫度在二氯甲烷中進(jìn)行。
35.如權(quán)利要求9-34中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式II化合物通過在約-10°C至約40°C的溫度在有堿存在下在合適的溶劑中，使(S)-2-芐基氮丙啶與化合物 R1-X反應(yīng)，其中X是離去基團(tuán)。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中隊(duì)是_S(= 0)2NRaRb，其中Ra和Rb中的每一個獨(dú)立地是(C1-C8)烷基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成3或4元飽和環(huán)或5、6、或7元飽和或部分不飽和環(huán)，所述環(huán)含有1或2個雜原子。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中在溶劑中使(S)-2-芐基氮丙啶與化合物R1-X反應(yīng)，所述溶劑包括四氫呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、四氫吡喃、1，4-二噁烷、或1，2-二氯乙烷或其混合物；所述堿選自三烷基胺、碳酸鉀、和碳酸氫鈉及其混合物；且所述溫度是約0°C 至約22"C。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其中在約0°C至約22°C的溫度在有二異丙基乙胺存在下在二氯甲烷中，使(S)-2-芐基氮丙啶與(CH3)2NS(O)2-Cl反應(yīng)，以得到式IIa化合物
39.如權(quán)利要求9-34中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式II化合物通過在約0°C至約22°C的溫度在合適的非質(zhì)子溶劑中用合適的堿處理對應(yīng)的式IV化合物或其
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述堿選自金屬氫化物、四甲基哌啶、烷醇鹽、六甲基二硅基氨基鹽、和碳酸鹽堿、及其混合物。
41.如權(quán)利要求39或40所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃和二氯甲烷、 及其混合物。
42.如權(quán)利要求39所述的方法，其中在約0°C至約22°C的溫度在2-甲基四氫呋喃中用氫化鈉處理式IVa化合物或其鹽
43.如權(quán)利要求39-42中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式IV化合物或其鹽 通過保護(hù)式III化合物或其鹽，以得到式IV化合物
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中通過在有堿存在下在選自二氯甲烷、四氫呋喃、和 2-甲基四氫呋喃、及其混合物的溶劑中，用式(CH3)2NS(O)2Cl的化合物進(jìn)行處理，而保護(hù)式 III化合物。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述堿是三烷基胺或氫化物。
46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中通過在約0°C的溫度在有二異丙基乙胺存在下在二氯甲烷中，用式(CH3)2NS(O)2Cl的化合物進(jìn)行處理，而保護(hù)式III化合物。
47.如權(quán)利要求32-46中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式X的鹽通過水解對應(yīng)的式XIV或其鹽的酯
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中水解式XIV化合物的草酸鹽的乙基酯，以得到式X 的鹽。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中通過在二氯甲烷和水中用氫氧化鉀處理，水解式 XIV化合物的草酸鹽的乙基酯，以得到式X的鹽。
50.如權(quán)利要求47所述的方法，其另外包括如下制備式XIV的酯或其鹽通過在有醇 ROH存在下，用嗎啉處理式XIII化合物
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中在溶劑中用嗎啉處理式XIII化合物，所述溶劑包括二氯甲烷和無水乙醇。
52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中在約10°C在合適的溶劑中用嗎啉處理式XIII化合物，以得到式XIV化合物。
53.如權(quán)利要求50-52中任一項(xiàng)所述的方法，其包括如下形成式XIV化合物的鹽通過在有機(jī)溶劑中用酸進(jìn)行處理，以得到其鹽。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中通過在丙酮中用草酸處理式XIV化合物，而形成式 XIV化合物的草酸鹽。
55.如權(quán)利要求50-54中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式XIII化合物通過在有醇ROH存在下在非質(zhì)子溶劑中用合適的碘化物源處理對應(yīng)的式XII化合物或其鹽
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述碘化物源是三甲基甲硅烷基碘、碘化氫、或碘化鈉和三甲基甲硅烷基氯。
57.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述碘化物源是三甲基甲硅烷基碘。
58.如權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、或乙腈、或其混合物。
59.如權(quán)利要求55-57中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑包括二氯甲烷。
60.如權(quán)利要求55-59中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式XII化合物或其Trrt.通過在約0°C至約30°C的溫度在非質(zhì)子溶劑中，用式XIX化合物或其鹽
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中R3是H。
62.如權(quán)利要求60所述的方法，其中R3是氨基甲酸酯、酰胺、或芐基保護(hù)基團(tuán)，并且其中在式XI化合物和式XIX化合物反應(yīng)以后，去除民，以得到式XII化合物。
63.如權(quán)利要求60-62中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿是金屬氫化物或三烷基胺。
64.如權(quán)利要求60-63中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、和二氯甲烷、及其混合物。
65.如權(quán)利要求60-64中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述堿是二異丙基乙基胺，且所述溶劑包括二氯甲烷。
66.如權(quán)利要求60-65中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式XI化合物通過在水和醋酸存在下用對應(yīng)的烷基化劑處理L-甲硫氨酸，并任選地保護(hù)得到的胺。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述烷基化劑是烷基溴、烷基碘、烷基氯、或硫酸二甲酯。
68.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述烷基化劑是溴醋酸。
69.如權(quán)利要求66-68中任一項(xiàng)所述的方法，其中在溶劑中用烷基化劑處理L-甲硫氨酸，所述溶劑包括醇、水、和醋酸。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述溶劑包括異丙醇、水、和醋酸。
71.式XVI或XVII的化合物或其鹽
72.式XVIII的鹽
73.如權(quán)利要求55-59中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式XII化合物或其鹽通過在非質(zhì)子溶劑中，使用合適的堿，用式XVIII的鹽或其鹽
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其中R3是H。
75.如權(quán)利要求73所述的方法，其中民是氨基甲酸酯、酰胺、或芐基保護(hù)基團(tuán)，且其中在式XI化合物和式XVIII化合物反應(yīng)以后，去除R3,以得到式XII化合物。
76.如權(quán)利要求73-75中任一項(xiàng)所述的方法，其另外包括如下制備式XVIII的鹽通過用甲基化劑處理式XVII化合物或其鹽以得到式XVIII的鹽。
77.如權(quán)利要求76所述的方法，其另外包括如下制備式XVII化合物通過在有堿存在下，用合適的甲基化劑處理式XVI化合物或其鹽
78.如權(quán)利要求77所述的方法，其另外包括如下制備式XVI化合物通過在有堿存在下，用羰二咪唑處理式XV化合物或其鹽
79.制備式I化合物或其鹽的方法
80.制備式I化合物或其鹽的方法其中制備式IV化合物或其鹽
81.制備式I化合物或其鹽的方法
82.制備式I化合物或其鹽的方法
83. 一種制備式I化合物或其鹽的方法
84.制備式I化合物或其鹽的方法
85. 一種制備式I化合物或其鹽的方法
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于制備式I化合物的方法和中間體。
文檔編號C07C307/06GK102438982SQ201080014307
公開日2012年5月2日 申請日期2010年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者A·卡倫, D·德蘭, D·科爾都, E·道蒂, K·肯特, L·伊斯頓, R·于, R·波爾尼阿杰克, S·費(fèi)弗, 周忠信 申請人:吉里德科學(xué)公司