專利名稱：雜環(huán)化合物及其作為糖原合酶激酶-3抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-;3)的新雜環(huán)化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物治療的方法。
背景技術(shù)：
糖原合酶激酶-3 (GSK-3)是由兩種同工型(GSK-3 α和GSK-3 β，分子量分別為51 和47kDa)編碼的絲氨酸/蘇氨酸激酶。它們的激酶催化結(jié)構(gòu)域具有97%的序列相似性。 GSK-3 α同工型具有延長的富含甘氨酸的N-端尾部。已鑒定激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)有13個氨基酸插入的GSK_3i3的較少剪接變體(表達(dá)約總量的15%)。該變體針對tau的活性降低。 GSK-3在進(jìn)化過程中始終高度保守，迄今在所有的哺乳動物中均發(fā)現(xiàn)激酶結(jié)構(gòu)域具有高度同源性。兩種同工型遍在表達(dá)于哺乳動物組織，包括腦。藥理學(xué)GSK-3抑制劑不能夠選擇性抑制兩種同工型之一。GSK_3i3在代謝、分化和存活的控制中起重要作用。其最初被鑒定為能磷酸化并由此抑制糖原合酶的酶。后來，人們認(rèn)識到GSK-3i3與tau蛋白激酶I(IPKl) —樣，后者為磷酸化表位中tau蛋白的酶，也發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病和若干tau疾病(tauopathy)中表位被
高度磷酸化。引人關(guān)注的是，GSK_3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化致使激酶活性喪失，有人提出該抑制可介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子的一些作用。而且，GSK_3i3對β-聯(lián)蛋白(一種參與細(xì)胞存活的蛋白)的磷酸化導(dǎo)致其經(jīng)泛素化(ubiquitinilation)依賴的蛋白酶體途徑的降解。因此，似乎抑制GSK_3i3活性可產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)活性。有證據(jù)表明，在一些模型中鋰 (GSK-3i3的非競爭性抑制劑)增強(qiáng)神經(jīng)突發(fā)生，并還能通過誘導(dǎo)存活因子(如Bcl-幻以及抑制前凋亡因子(如P53和Bax)的表達(dá)提高神經(jīng)元存活。進(jìn)一步的研究表明β-淀粉狀蛋白增強(qiáng)GSK_3i3活性以及tau蛋白磷酸化。而且， 氯化鋰和GSK-3i3反義mRNA阻遏該高度磷酸化以及β -淀粉狀蛋白的神經(jīng)毒性作用。這些觀察結(jié)果共同表明，GSK-3i3可能是阿爾茨海默病中兩種主要病理過程即異常APP(淀粉樣前體蛋白)加工和tau蛋白高度磷酸化之間的紐帶。這些實驗觀察結(jié)果表明，調(diào)節(jié)GSK_3i3活性的化合物可應(yīng)用于治療神經(jīng)病理性后果和阿爾茨海默病相關(guān)認(rèn)知和注意力缺陷，以及其他急性和慢性神經(jīng)變性疾病。它們包括但不限于帕金森病、tau疾病(如額顳頂(frontotemporoparietal)癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)(corticcAasal)變性、皮克病(Pick’ s disease)、進(jìn)行性核上性麻痹、嗜銀顆粒病 (argyophilic grain disease))和包括血管性癡呆在內(nèi)的其它癡呆；急性中風(fēng)和其它外傷性損傷；腦血管意外(如年齡相關(guān)性黃斑變性)；腦和脊髓創(chuàng)傷；外周神經(jīng)病；雙相性精神障礙、視網(wǎng)膜病和青光眼。GSK-3 β還具有治療炎性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎方面的效用。GSK_3i3還具有治療其他疾病方面的效用，例如非胰島素依賴性糖尿病和肥胖； 骨質(zhì)疏松癥；躁狂抑郁癥；精神分裂癥；脫發(fā)；癌癥例如乳腺癌、非小細(xì)胞性肺癌、甲狀腺癌、T或B細(xì)胞性白血病和若干病毒誘發(fā)的腫瘤。
一篇關(guān)于GSK-3、其功能、其治療潛能和其可能的抑制劑的綜述參見“Glycogen Sythase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors :Drug Discovery and Developments (糖原合酶激酶3 (GSK-3)及其抑制劑藥物發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展)，，，A. Martinez等(主編)，John Wiley and Sons,2006。B. Barth φ (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6), 1996,300-312)
了 6-烷基取代的噠嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜草-5-酮，其可用作HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。他們還描述了若干作為中間體的在氮處未被取代的噠嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜革-5 (6H)-酮，即噠嗪并-[3,4-b] [1,5]苯并氧氮雜罩-5 (6H)-酮、3-氯噠嗪并苯并[3， 4_b][l，5]苯并氧氮雜草-5(6H)_酮、3-氯-8-三氟甲基噠嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮雜革-5 (6H)-酮、3-氯-8-甲基噠嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮雜革-5 (6H)-酮、3-氯-9-甲基噠嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜革-5 (6H)-酮、3-氯-8-甲氧基噠嗪并[3，4_b][l，5] 苯并氧氮雜草-5 (6H)_酮和3-氯-8，10-二甲基噠嗪并苯并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜罩 -5 (6H)-酮。G. Heinisch 等(Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000，333，231-240)描述了作為合成相應(yīng)N-烷基衍生物的中間體的在氮處未被取代的噠嗪并苯并[3，4-b] [1,5]苯并氧氮雜蕈-5 (6H)-酮，即3-氯噠嗪并苯并[3,4-b]-[1,5]苯并氧氮雜草-5 (6H)-酮、3，8- 二氯噠嗪并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜草-5 (6H)_酮、3-氯-8-甲基噠嗪并[3，4_b][l，5]苯并氧氮雜罩-5(6H)_酮和3-氯-9-甲基噠嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮雜罩_5 (6H)-酮。I. Ott 等(J.Med. Chem. 2004，47，4627-4630)描述了 6-烷基取代的噠嗪并苯并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜革-5-酮，其在腫瘤治療中可用作多耐藥性調(diào)節(jié)劑。他們還描述了若干作為中間體的在氮處未被取代的噠嗪并苯并[3，4-b][l，5]苯并氧氮雜草 -5(6H)_酮，如3-氯-9-三氟甲基噠嗪并[3,4-b] [1,5]苯并氧氮雜革_5 (6H)-酮。G. Heinisch 等(Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34 禾口 Heterocycles 1997，45，673-682)特別描述了 3-氯-8-硝基-11-丙基-噠嗪并[3,4-b] [1,5]苯并二氮雜草(benzodiazipin)-5-酮。WO 03/053330描述了在3-位用二環(huán)雜芳基取代的2-羥吲哚及其在治療糖原合酶激酶-3相關(guān)病癥中的用途。WO 03/053444描述了取代的喹唑啉及其用于治療糖原合酶激酶-3相關(guān)病癥的用途。WO 03/05M92和WO 03/055877描述了 3-喹唑啉-取代的2-羥吲哚及其在治療糖原合酶激酶-3相關(guān)病癥中的用途。WO 03/0擬853描述了在3-位用單環(huán)雜芳基取代的2-羥吲哚及其在治療糖原合酶激酶-3相關(guān)病癥中的用途。WO 2007/120102描述了 3- [5-(嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈、2-羥基-3- [5-(嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈和它們的N-氧化物及其在治療糖原合酶激酶-3相關(guān)病癥中的用途。WO 2007/089192描述了 3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈在治療骨相關(guān)病癥中的用途。WO 2008/130312描述了制備2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)-吡啶-2-基]IH-吲哚-5-腈的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供調(diào)節(jié)GSK_3i3活性的化合物，特別是這樣的化合物其具有
權(quán)利要求
1.通式IA和IB的雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體和/ 或生理耐受酸加成鹽
2.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物，其中A為單環(huán)飽和N-結(jié)合雜環(huán)，X\X2、X3和X4中一個為 N且其它三個為CR3。
3.權(quán)利要求1的雜環(huán)化合物，其中A為二環(huán)或三環(huán)飽和N-結(jié)合雜環(huán)，X\X2、X3和X4均為CR3或者Χ1、X2、X3和X4中一個為N且其它三個為CR3。
4.權(quán)利要求1或2的雜環(huán)化合物，其中單環(huán)A選自吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、異噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、[1，2，3]-三唑烷-1-基、[1，2，3]-三唑烷-2-基、[1，2，4]-三唑烷-1-基、 [1，2，4]-三唑烷-4-基、[1，3，4]-噁唑烷-3-基、[1，3，4]-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、 哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1-氧代硫代嗎啉-4-基、1，1- 二氧代硫代嗎啉-4-基、吖庚烷-1-基。
5.權(quán)利要求4的雜環(huán)化合物，其中單環(huán)A為嗎啉-4-基。
6.權(quán)利要求1或3中任一項的雜環(huán)化合物，其中A為二環(huán)飽和N-結(jié)合雜環(huán)。
7.權(quán)利要求6的雜環(huán)化合物，其中A為7_、8_、9-或10-元二環(huán)飽和N-結(jié)合雜環(huán)。
8.權(quán)利要求7的雜環(huán)化合物，其中A為含有一個氮原子和另外1個作為環(huán)成員的選自 0和N的雜原子的7_、8_、9-或10-元二環(huán)飽和N-結(jié)合雜環(huán)。
9.權(quán)利要求8的雜環(huán)化合物，其中二環(huán)A選自以下化學(xué)式及其立體異構(gòu)體之一
10.權(quán)利要求9的雜環(huán)化合物，其中A選自以下化學(xué)式之一
11.權(quán)利要求9或10中任一項的雜環(huán)化合物，其中R61為氫。
12.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中X7為CR4。
13.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中X5、X6和X7為CR4。
14.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中R1為氫。
15.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中R2為氫。
16.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中每個R3獨立地選自氫、鹵素、CN、 C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵烷氧基。
17.權(quán)利要求16的雜環(huán)化合物，其中R3為氫、鹵素或氰基。
18.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中每個R4獨立地選自氫、鹵素、CN、 C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-鹵烷氧基。
19.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中R4為氫。
20.前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物，其中R5為氫。
21.一種藥物組合物，其包含至少一種前述權(quán)利要求中任一項的雜環(huán)化合物、其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體和/或生理耐受酸加成鹽以及至少一種生理學(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)。
22.用作藥物的權(quán)利要求1-20中任一項的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理耐受酸加成鹽。
23.權(quán)利要求1-20中任一項的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理耐受酸加成鹽在用于制備治療對用調(diào)節(jié)優(yōu)選抑制糖原合酶激酶3β活性的化合物的治療易感的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
24.一種用于治療對用調(diào)節(jié)優(yōu)選抑制糖原合酶激酶3 β活性的化合物的治療易感的醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述方法包括將有效量的至少一種權(quán)利要求1-20中任一項的雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體、N-氧化物、前體藥物、互變異構(gòu)體或生理耐受酸加成鹽或者有效量的權(quán)利要求21的藥物組合物給予有需要的受試者。
25.權(quán)利要求23的用途或權(quán)利要求24的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥為神經(jīng)變性病癥或炎性病癥。
26.權(quán)利要求25的用途或方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥選自精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、tau疾病、血管性癡呆、急性中風(fēng)和其他外傷性損傷、腦血管意外、腦和脊髓創(chuàng)傷、外周神經(jīng)病、雙相性精神障礙、視網(wǎng)膜病、青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于抑制糖原合酶激酶3(GSK-3)的下列化學(xué)式(IA)或(IB)的新雜環(huán)化合物、制備所述化合物的方法、包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物治療的方法。
文檔編號C07D401/04GK102388034SQ201080015643
公開日2012年3月21日 申請日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月27日
發(fā)明者F·E·沃爾特, M·H·M·巴克, S·C·特納, W·霍恩貝格爾 申請人:雅培股份有限兩合公司