專利名稱：調(diào)控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
調(diào)控JAK激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法相關申請本申請要求2009年2月27日提交的美國臨時申請No. 61/156，447、2010年1 月11日提交的美國臨時申請No. 61Λ94，083和2010年1月13日提交的美國臨時申請 No. 61/294, 490的優(yōu)先權。在此引入上述相關申請的全部公開內(nèi)容作為參考。領域本發(fā)明提供作為JAK激酶的調(diào)控劑的化合物、含有所述化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明提供的化合物適用于治療、預防或改善與JAK (包括JAK2、JAK3或 Κ2激酶) 有關的疾病或紊亂，或者與所述疾病或紊亂有關的一種或多種癥狀。本發(fā)明提供還治療癌癥的方法，包括血液傳播和實體腫瘤。背景JAK激酶家族是細胞質(zhì)蛋白激酶家族，包括成員JAK1、JAK2、JAK3和 Κ2。補充 JAK激酶的生長因子或細胞因子受體包括干擾素受體、白細胞介素受體(細胞因子IL-2 IL-7、IL-9 IL-13、IL-15、IL-23的受體)、各種激素受體(促紅細胞生成素(EPO)受體、 血小板生成素(TPO)受體、瘦素受體、胰島素受體、催乳素(PRL)受體、粒細胞集落刺激因子 (G-CSF)受體和生長激素受體)、受體蛋白酪氨酸激酶(如EGFR和PDGFR)以及其他生長因子的受體(如白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM) ,IFNa/β/γ、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、心肌營養(yǎng)素-I(CT-I)(參見，Rane，S. G.和 Reddy E. P.，Oncogene 200019,5662-5679) 磷酸化的受體用作含有與JAK (如STAT轉錄因子家族、激酶Src家族、MAP激酶，PI3激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶)相互作用的信號分子的其他SH-2結構域的對接位點 (Rane, S. G.和 Reddy E. P.，Oncogene 200019，5662-5679)。潛在的細胞質(zhì)轉錄因子 STAT 是JAK的最充分表征的下游底物。STAT蛋白經(jīng)由其SH2結構域與磷酸化的細胞因子受體結合，而由JAK磷酸化，從而導致它們的二聚和釋放并最終移位到細胞核，在那里活化基因轉錄。迄今已確定的STAT的各個成員是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5(包括STAT5a和 STAT5b)和 STAT6。由于JAK激酶可以通過這種受體發(fā)揮重要的信號作用，因此脂肪代謝的紊亂、生長紊亂和免疫系統(tǒng)的紊亂都是潛在的治療靶點。JAK激酶和JAK2突變牽涉到骨髓增生紊亂、癌癥(包括血液傳播和實體腫瘤)。示例性紊亂包括慢性粒細胞白血病(CML)、真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、慢性嗜酸性粒細胞白血病(CEL)、慢性粒細胞白血病(CMML)和全身性肥大細胞增多癥(SM)。骨髓增生紊亂被認為起因于JAK對本身的增益功能突變或起因于癌蛋白BCR-ABL的活化，特別活化JAK2途徑。一些文獻報告描述了 JAK2突變在各種紊亂中的作用。參見，Samanta等人，Cancer Res 2006， 66(13) ,6468-6472，Sawyers 等人，Cell，1992，70，901-910，Tefferi N. Eng J.Med. (2007)356(5) :444-445, Baxter 等人，Lancet (2005) 365 1054-1056，Levine 等人， Blood(2006)，Jones 等人，Blood(2005) 106 :2162-2168) 107 :4139-4141, Campbell 等人，Blood (2006) 107(5) :2098_2100，kott 等人，N Eng J Med 2007356(5) :459-468, Mercher 等人，Blood (2006) 108(8) :2770-2778, Lacronique 等人，Science (1997) 278 1309-1312， Lacronique 等人，Blood(2000)95 :2535-2540, Griesinger F.等人，Genes Chromosomes Cancer (2005) 44 :329-333, Bousquet 等人，Oncogene (2005) 24 :7248-7252, Schwaller 等人，Mol. Cell. 20006,693-704, Zhao 等人，EMBO 200221 (9)，2159-2167。文獻表明，JAK也可作為前列腺癌的靶點，包括雄激素抵抗型前列腺癌。 參見，Barton 等人，Mol. Cane. Ther. 20043 (1)，11-20，Blume-Jensen 等人， Nature (2001) 411 (6835) :355-356和Bromberg J Clin Invest. (2002) 109(9) :1139-1142, Rane Oncogene (2000) 19(49) :5662_5679。JAK作為細胞因子信號途徑的主要介導體被認為是炎癥和移植排斥的治療靶點。參見，Borie等人，Transplantation 0005)79 (7) :791-801 和 Milici 等人，Arthritis Research (2008) 10(R14) :1_9。鑒于多種疾病的JAK信號失調(diào)，因而許多小分子的JAK抑制劑目前正在研發(fā)。臨床前研發(fā)的化合物的例子包括TG101209 (TargeGen)，正在臨床研究中調(diào)查的化合物的例子包括 INCBO 18424 (Incyte)、XL019 (Exelixis)和 TG101348 (TargeGen)。參見，Pardanani 等人，Leukemia2007，21 :1658-1668 ；禾口 Pardanai，A. Leukemia 200822 :23_20。然而，持續(xù)需要提供在JAK信號途徑中用作酶抑制劑的新類別的化合物。概述本發(fā)明提供式⑴的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中R1 和 R2 選自下面的⑴、(ii)、(iii)、(iν)和(ν)(i) R1 和 R2 —起形成=0、= S、= NR9 或=CR10R11 ；(ii) R1和R2都是-0R8，或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成二氧雜環(huán)烷基；(iii) R1是氫或鹵素；和R2是鹵素；(iv) R1是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選地被一個或多個取代基所取代，在一個實施方案中，被1 4個取代基所取代，在一個實施方案中，被1 3個取代基所取代，在一個實施方案中，被1、2或3個取代基所取代，所述取代基選自鹵素、氰基、烷基、_Rx0Rw、-RxS(0)qR\ -RxNRyRz和-C(O)ORw ；和R2是氫、鹵素或-OR8 ；和(V)R1是鹵素、氘代、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15 ；和R2是氫、氘代、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或芳基任選地被一個或多個取代基所取代，在一個實施方案中，被1 4個取代基所取代，在一個實施方案中，被1 3個取代基所取代，在一個實施方案中，被1、2或3個取代基所取代，所述取代基選自鹵素、氰基、烷
權利要求
1. 一種化合物，具有式(I)
2.如權利要求1所述的化合物，具有式(II)
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2—起形成=0。
4.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1是氫或氟，和R2是氟。
5.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1是羥基、甲氧基、氨基或甲氧基羰基氨基， 和R2是氫、甲基、苯基或氟苯基。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R3是氫、烷基或烷氧基。
7.如權利要求1或3-6中任一項所述的化合物，其中每個R6獨立地選自氫、鹵素、烷基、 羥基和烷氧基。
8.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中R7是鹵素。
9.如權利要求1或3-7中任一項所述的化合物，其中η是0或L
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中ρ是1或2。
11.如權利要求1所述的化合物，具有式(III)或(IIIa)
12.如權利要求1所述的化合物，具有式(IV)或(IVa)
13.如權利要求1所述的化合物，具有式(VI)
14.如權利要求1所述的化合物，具有式(VII)
15.如權利要求1所述的化合物，具有式(VIII)
16.如權利要求1所述的化合物，具有式(IX)
17.如權利要求1所述的化合物，具有式⑴
18.如權利要求1所述的化合物，其選自(4-氯喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮；(4-(1Η-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(3-氟苯基)甲酮；(4-氟苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；(4-(1Η-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮；(4-(1Η-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲氧基苯基)甲酮；(4-(1Η-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇；2-(氟(4-氟苯基)甲基)-N- (1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；2- ( 二氟(4-氟苯基)甲基)-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；2-( 二氟氟苯基)甲基)-N- (1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；N- (5-環(huán)丙基-IH-吡唑-3-基)-2- ( 二氟氟苯基)甲基)喹唑啉-4-胺；3-(2- (4-氟苯甲?；?喹唑啉-4-基氨基)-IH-吡唑-5-甲腈；(4-氟苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；2- ((4-氟苯基)(甲氧基)甲基)-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；2-(氨基(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；3-((4-氟苯基)(羥基)甲基)喹唑啉-4-基氨基)-IH-吡唑-5-甲腈； (5-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇；(4-氟苯基M4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)甲(4-氟苯基)(4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)； (7-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮； 2- ( 二氟氟苯基)甲基)-7-氟-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； 2- ( 二氟氟苯基)甲基)-7-氟-N- (1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； (4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮； (4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-7-碘喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇； (4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮； (4-氟苯基)(7-甲基-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇； 2_( 二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； 2- ( 二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲基-N- (1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； (4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮； (4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇； (4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮； (4-氟苯基)(7-甲氧基-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；2- ( 二氟(4-氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； 2- ( 二氟氟苯基)甲基)-7-甲氧基-N- (1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； 2- ( 二氟氟苯基)甲基)-8-氟-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； (4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-8-甲氧基喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮； 2- ((4-氟苯基)(羥基)甲基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-醇； (4-氟苯基)(7-羥基-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮； (4-氟苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-7-(2-嗎啉基乙氧基)喹唑啉-2-基) 甲醇；2-(2- ((4-氟苯基)(羥基)甲基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙醇；3-(2- ((4-氟苯基)(羥基)甲基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)丙-1-醇；(4-氟苯基)(4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-7-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-2-基) 甲醇；(4-氟苯基)(7-(2-甲氧基乙氧基)-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基) 甲醇；2- (2- ((4-氟苯基)(羥基)甲基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸叔丁酯；2- (2- ((4-氟苯基)(羥基)甲基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-氧基)乙酸；{(4-氟苯基)-[4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)-喹唑啉-2-基]-甲基}-氨基甲酸甲酯；雙-(4-氟苯基)44-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)_喹唑啉-2-基]-甲醇；(4-氟苯基)(5-甲基-4H-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基氨基甲酸甲酯；(4-氟苯基)(8-甲基-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；(7-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇；(4-(1Η-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)雙氟苯基)甲醇；(2- ( 二氟(4-氟苯基)甲基)-4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-7-基)甲2_( 二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-7-(甲基磺?；谆?喹唑啉-4-胺；2_( 二氟(4-氟苯基)甲基)-7-(乙氧基甲基)-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；(7-氯-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇； (6-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮-(6-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇； (4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-6-氟喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇； (7-溴-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮； (7-溴-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇；(4-(1Η-吡唑-3-基氨基)-7-溴喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇；2-(4-氟苯基)-1，3- 二氧戊環(huán)-2-基)-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；(8-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲酮； (8-氟-4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇； (2-甲氧基苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮； (2-甲氧基苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇； (3-氟苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇； N- ((4-氟苯基)(4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺； (3，4_ 二氟苯M4-(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇； (3-氯-4-氟苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；3-(4-氟苯基)-3- (4- (5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)丙腈；2-((環(huán)丙基氨基)(4-氟苯基)甲基)-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺； 2-(1-(4-氟苯基)-2-(甲基磺?；?乙基)-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；2- (3-氨基-1- (4-氟苯基)丙基)-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺；(4-氟苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇-Ι-d ；(4-氟苯基)(5-甲氧基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；(4-(5-乙基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)氟苯基)甲醇；(4-氟苯基)(5-甲氧基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲醇；(4-氟-3-甲氧基苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；(4-氟-3-羥基苯基)(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲酮；和(2-氟-5-(羥基(5-甲基-IH-吡唑-3-基氨基)喹唑啉-2-基)甲基)苯酚乙酸
19.一種藥物組合物，其含有如權利要求1-18中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
20.一種治療JAK調(diào)控的疾病的方法，包括給予治療有效量的如權利要求1-18中任一項所述的化合物。
21.一種治療JAK2調(diào)控的疾病的方法，包括給予治療有效量的如權利要求1-18中任一項所述的化合物。
22.如權利要求21所述的方法，其中JAK2是野生型和/或突變的JAK2。
23.如權利要求20所述的方法，其中所述疾病是癌癥、骨髓增生紊亂、炎性或自身免疫疾病。
24.如權利要求20或21所述的方法，還包括給予選自抗增殖劑、消炎藥、免疫調(diào)控劑和免疫抑制劑的第二種藥劑。
25.如權利要求1-18中任一項所述的化合物，用于治療JAK調(diào)控的疾病。
26.如權利要求1-18中任一項所述的化合物用于制備治療JAK調(diào)控的疾病的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療JAK激酶介導的疾病(包括JAK2激酶-、JAK3激酶-或TYK2激酶-介導的疾病)的喹唑啉化合物。本發(fā)明還提供含有該化合物的藥物組合物以及使用該化合物和組合物的方法。
文檔編號C07D403/12GK102395576SQ201080016601
公開日2012年3月28日 申請日期2010年2月26日 優(yōu)先權日2009年2月27日
發(fā)明者剛·劉, 晁琪, 桑尼·亞伯拉罕, 愛德華多·塞緹, 邁克爾·J·哈德, 馬克·W·霍拉迪 申請人:埃姆比特生物科學公司