專利名稱：E-選擇蛋白和cxcr4趨化因子受體的異雙功能抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及用于治療癌癥和炎性疾病以及增強(qiáng)細(xì)胞在釋放到循環(huán)血液中后的保留的化合物、組合物和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物及其用途。相關(guān)技術(shù)描述如果能在癌癥離開原發(fā)部位之前進(jìn)行治療，很多癌癥的可治療性都很高。然而，通常一旦癌癥從原發(fā)部位散播，治療選擇就很有限了，并且存活的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯著下降。骨是癌癥離開腫瘤原發(fā)部位后浸潤的常見部位。乳腺癌和前列腺癌是遷移至骨的癌癥的實(shí)例。甚至連起源于血流的白血病細(xì)胞也可以返回骨髓。一旦癌癥存在于骨中，通常會給個體造成疼痛。此外，一旦癌細(xì)胞存在于骨髓中，其可能對化療產(chǎn)生抵抗。此外，如果具體侵襲的骨是骨髓中血液細(xì)胞產(chǎn)生的來源，則個體可能會發(fā)展出多種血液細(xì)胞相關(guān)病癥。因此，需要防止癌細(xì)胞離開原發(fā)部位或防止癌細(xì)胞從血流外滲并浸潤其它組織。將癌細(xì)胞保留在血流中使細(xì)胞對諸如化療的治療的敏感性更強(qiáng)。某些癌癥全部或部分起源于骨中。對于此類癌癥，需要使癌細(xì)胞從骨移動到血流中，并防止這些細(xì)胞(以及血流中已經(jīng)存在的任何癌細(xì)胞)返回骨或離開血流。將癌細(xì)胞保留在血流中(或使癌細(xì)胞移動到血流中然后保留在血流中)使細(xì)胞對諸如化療的治療的敏感性更強(qiáng)。造血干細(xì)胞(HSC)也存在于骨髓中，并且是細(xì)胞治療的原料。HSC粘附于骨髓中的基質(zhì)，并且HSC為了能被收獲，必須破壞這些粘附并移出骨髓。需要促進(jìn)劑來增加可收獲的 HSC。所述HSC可用于移植。因此，在本領(lǐng)域中需要治療可能離開原發(fā)部位的癌癥和全部或部分起源于骨中的癌癥，并且需要幫助制備治療級干細(xì)胞的改進(jìn)方法。本發(fā)明滿足了這些需要，并還提供了其它相關(guān)優(yōu)勢。發(fā)明概述簡而言之，提供了用于治療疾病和用于改進(jìn)E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體發(fā)揮作用的方法的化合物、組合物和方法。在本發(fā)明中，化合物是異雙功能化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑連接于CXCR4趨化因子受體抑制劑。所述化合物可以與藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑組合而形成藥物組合物。所述化合物可用于治療癌細(xì)胞可能離開原發(fā)部位的癌癥， 或用于治療疾病中發(fā)生細(xì)胞的粘附或遷移的炎性疾病，或用于將諸如干細(xì)胞(例如，骨髓祖細(xì)胞)的細(xì)胞釋放到循環(huán)血液中并增強(qiáng)所述細(xì)胞在血液中的保留(例如，使細(xì)胞移出骨髓并將所述細(xì)胞保留在外周血流中)。本發(fā)明提供用于抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物，其包含E-選擇蛋白抑制劑-連接子-CXCR4趨化因子受體抑制劑，或其生理上可接受的鹽。在化合物的一個實(shí)施方案中，E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
權(quán)利要求
1.用于抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物，其包含E-選擇蛋白抑制劑-連接子-CXCR4趨化因子受體抑制劑，或其生理上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中E-選擇蛋白抑制劑由以下組成
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中CXCR4趨化因子受體抑制劑由以下組成
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式其中L=連接子的鍵的末端。的一個或多個進(jìn)行取代的芳基或NHX，其中X = H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵化 C1-C8烷基、可用Me、0Me、鹵化物或OH中的一個或多個進(jìn)行取代的芳基；C( = 0)0X、用C(= 0)0X取代的烷基、C( = 0)ΝΗΧ、用C( = 0)NHX取代的烷基，其中X = HX1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、鹵化C1-C8烷基、可用Me、0Me、鹵化物或OH中的一個或多個進(jìn)行取代的芳基； C( = 0)X、OX、NHX、NHC( = 0)X，其中 X = H、C1-C8 烷基、C1-C8 烯基、C1-C8 炔基、鹵化 C1-C8 燒基、可用Me、OMe,鹵化物或OH中的一個或多個進(jìn)行取代的芳基；
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接子是-C( = 0)-NH-(CH2)2-NH-。
14.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接子是-CH2-NH-CH2-。
15.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中連接子是_C(= 0)-NH-CH2-0
16.治療癌細(xì)胞可能離開需要治療的個體中的原發(fā)部位的癌癥的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權(quán)利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
23.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
24.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
25.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
26.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
27.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
28.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
29.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
30.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
31.治療希望在需要治療的個體中使癌細(xì)胞從部位移動到血流中并將所述癌細(xì)胞保留在所述血流中的癌癥的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權(quán)利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
34.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
35.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
36.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
37.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
38.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
39.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
40.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
41.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
42.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
43.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
44.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
45.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
46.將細(xì)胞釋放到循環(huán)血液中并增強(qiáng)所述細(xì)胞在需要治療的個體的血液中的保留的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權(quán)利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，還包括收集釋放的細(xì)胞的步驟。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述收集步驟利用單采血液成分法。
49.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述細(xì)胞是骨髓祖細(xì)胞。
50.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
51.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
52.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
53.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
54.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
55.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
56.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
57.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
58.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
59.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑劑。
60.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
61.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
62.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
63.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
64.治療需要治療的個體的疾病中發(fā)生細(xì)胞粘附或遷移的炎性疾病的方法，包括給予所述個體治療有效量的化合物，其中所述化合物如權(quán)利要求1所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求2所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求3所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
67.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求4所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
68.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求5所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
69.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求6所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
70.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求7所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
71.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求8所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
72.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求9所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
73.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求10所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
74.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求11所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
75.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求12所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
76.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求13所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
77.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求14所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
78.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述化合物如權(quán)利要求15所述，并且伴有或不伴有藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
79.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療癌細(xì)胞可能離開原發(fā)部位的癌癥。
80.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療癌細(xì)胞可能離開原發(fā)部位的癌癥的藥物中的用途。
81.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療希望使癌細(xì)胞從部位移動到血流中并將癌所述細(xì)胞保留在所述血流中的癌癥。
82.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療希望使癌細(xì)胞從移動到血流并將所述癌細(xì)胞保留在所述血流中的癌癥的藥物中的用途。
83.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于將細(xì)胞釋放到循環(huán)血液中并增強(qiáng)所述細(xì)胞在所述血液中的保留。
84.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于將細(xì)胞釋放到循環(huán)血液中并增強(qiáng)所述細(xì)胞在所述血液中的保留的藥物中的用途。
85.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于治療疾病中發(fā)生細(xì)胞粘附或遷移的炎性疾病。
86.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療疾病中發(fā)生細(xì)胞粘附或遷移的炎性疾病的藥物中的用途。
全文摘要
提供了用于治療癌癥和炎性疾病、將諸如干細(xì)胞(例如，骨髓祖細(xì)胞)的細(xì)胞釋放到循環(huán)血液中并增強(qiáng)細(xì)胞在血液中的保留的化合物、組合物和方法。更具體而言，描述了抑制E-選擇蛋白和CXCR4趨化因子受體的異雙功能化合物。
文檔編號C07H15/207GK102421441SQ201080019051
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月1日
發(fā)明者約翰·L·麥格納尼, 阿朗·K·薩卡 申請人:糖模擬物有限公司