專利名稱：異噁唑-吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)的異噁唑-吡唑衍生物，
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽或酯，八 R2 N； V^rXl^hoN-R4 R3/ Rj其中L 是-CH2-O-、-CH2-NH-或-CH = CH-； X是N-R5且Y是N，或X是N且Y是N-R6 ； R1選自 i)低級(jí)烷基， )被1-5個(gè)鹵素原子取代的低級(jí)烷基，iii)芳基，iv)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、氰基-低級(jí)烷基、商素、商素-低級(jí)烷基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S (0) 2_、羧基、羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、COO-低級(jí)烷基、CO-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、 CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-C0-，ν)雜芳基，vi)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜芳基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、 氰基-低級(jí)烷基、商素、商素-低級(jí)烷基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)_低級(jí)烷基、N低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S (0) 2_、羧基、羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-、C0-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、 CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-C0-，以及vii)雜環(huán)基，R2是H、低級(jí)烷基或被1-5個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代的低級(jí)烷基；R3選自i)H， )低級(jí)烷基，iii)被1-5個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基乙酰胺基、乙酰基、乙酰氨基、酰胺基、氨基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、鹵素-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、羥基、低級(jí)烷氧基、 (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、硝基和低級(jí)烷基-S(O)2-,iv)雜芳基，ν)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜芳基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、 氰基-低級(jí)烷基、商素、商素-低級(jí)烷基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、N (低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S (0) 2_、羧基、 羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-COO-、CO-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-C0-，vi)環(huán)烷基，vii)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代的環(huán)烷基，viii)雜環(huán)基，ix)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和低級(jí)烷基的取代基取代的雜環(huán)基，和 χ) -NR7R8 ；R4是H、低級(jí)烷基或被1-5個(gè)鹵素原子取代的低級(jí)烷基；或R3和R4與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基或被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代的雜環(huán)基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、氰基-低級(jí)烷基、鹵素、鹵素-低級(jí)烷基、 羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、 (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、N (低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S(0)2-、羧基、羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-COO-、CO-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、CO-N(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-CO-； R5是H或低級(jí)烷基； R6是H或低級(jí)烷基； R7是低級(jí)烷基； R8是低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中 L 是-CH2-O-或-CH = CH-； X是N-R5且Y是N，或X是N且Y是N-R6 ； R1選自 i)低級(jí)烷基， )被1-5個(gè)鹵素原子取代的低級(jí)烷基，iii)芳基，iv)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、氰基-低級(jí)烷基、商素、商素-低級(jí)烷基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S (0) 2_、羧基、羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、COO-低級(jí)烷基、CO-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、 CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-C0-，ν)雜芳基，vi)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜芳基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、 氰基-低級(jí)烷基、商素、商素-低級(jí)烷基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)_低級(jí)烷基、N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S(0)2-、羧基、 羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-COO-、CO-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-C0-，以及 vii)雜環(huán)基；R2是H、低級(jí)烷基或被1-5個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代的低級(jí)烷基；R3選自i)H， )低級(jí)烷基，iii)被1-5個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基乙酰胺基、乙?；⒁阴０被?、酰胺基、氨基、羧基、氰基、環(huán)烷基、鹵素、鹵素-低級(jí)烷氧基、雜環(huán)基、羥基、低級(jí)烷氧基、 (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、硝基和低級(jí)烷基-S(O)2-,iv)雜芳基，ν)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜芳基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、 氰基-低級(jí)烷基、商素、商素-低級(jí)烷基、羥基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)_低級(jí)烷基、N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S(0)2-、羧基、 羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-COO-、CO-N(低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-C0-，vi)環(huán)烷基，vii)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和羥基的取代基取代的環(huán)烷基，viii)雜環(huán)基，ix)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和低級(jí)烷基的取代基取代的雜環(huán)基，以及 χ) -NR7R8 ；R4是H、低級(jí)烷基或被1-5個(gè)鹵素原子取代的低級(jí)烷基；或R3和R4與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基或被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的雜環(huán)基氨基、氨基-低級(jí)烷基、氰基、氰基-低級(jí)烷基、鹵素、鹵素-低級(jí)烷基、羥基、 羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、商素-低級(jí)烷氧基、(低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)N-、(低級(jí)烷基，H) N-、N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、N (低級(jí)烷基， H)-低級(jí)烷基、硝基、低級(jí)烷基-S(0)2-、羧基、羧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-C00-低級(jí)烷基、 低級(jí)烷基-COO-、CO-N (低級(jí)烷基，H)-低級(jí)烷基、CO-N (低級(jí)烷基，低級(jí)烷基)-低級(jí)烷基、 CO-NH2-低級(jí)烷基和低級(jí)烷基-CO-； R5是H或低級(jí)烷基； R6是H或低級(jí)烷基； R7是低級(jí)烷基； R8是低級(jí)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的化合物，其中R1是低級(jí)烷基、芳基、被1-2個(gè)鹵素原子取代的芳基、雜芳基、被1-2個(gè)鹵素原子取代的雜芳基或雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其中R1是芳基、被1-2個(gè)各自獨(dú)立選自氟和氯的鹵素原子取代的芳基、雜芳基或被1-2個(gè)氟原子取代的雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是苯基、氯-苯基、氟-苯基、吡啶基或氟-吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是H、低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是H、甲基或羥基-甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是甲基或羥基-甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基或被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自商素和羥基的取代基取代的雜環(huán)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成 2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是H。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9和13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是i)H， )低級(jí)烷基，iii)被1-5個(gè)各自獨(dú)立選自以下的取代基取代的低級(jí)烷基乙酰氨基、環(huán)烷基、鹵素、 雜環(huán)基、羥基和低級(jí)烷氧基，iv)被1-4個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素和低級(jí)烷基的取代基取代的雜芳基，ν)環(huán)烷基，vi)被1-4個(gè)羥基取代的環(huán)烷基，vii)雜環(huán)基，viii)被1-4個(gè)低級(jí)烷基取代的雜環(huán)基，或ix)_N(低級(jí)烷基)2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9和13-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基或雜環(huán)基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9和13-15中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是低級(jí)烷基、雜環(huán)基-低級(jí)烷基或雜環(huán)基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-9和13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是1_氧雜環(huán)丁烷基_乙基、 2-羥基-2-甲基-丙基、異丙基、嗎啉代、四氫呋喃基或四氫吡喃基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-9和13-17中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是異丙基、1_氧雜環(huán)丁烷基-乙基、嗎啉代、四氫吡喃基或四氫呋喃基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中L是-CH2-O-或-CH2-NH-。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中L是-CH2-0-。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中X是N-R5，Y是N且R5如權(quán)利要求1 中所定義。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是H。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-IH-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-1Η-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，和5- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-IH-吡唑-3-甲酸((S) -2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，或其可藥用的鹽或酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-21和M中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自1-甲基-5- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-IH-吡唑-3-甲酸 (⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-IH-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，1-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-IH-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，和5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-1-甲基-IH-吡唑-3-甲酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，或其可藥用的鹽或酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中X是N，Y是N-R6，且R6如權(quán)利要求1 中所定義。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-20和沈中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是H。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-20和沈-27中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自(R)-3-((3-丁基-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫呋喃-3-基)-1Η-吡唑-5-甲酰胺，(S)-3-((3-丁基-5-甲基異噁唑-4-基)甲氧基)-N-(四氫呋喃-3-基)-1Η-吡唑-5-甲酰胺，[5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-嗎啉_4_基-甲酮，[5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-基]-嗎啉_4_基-甲酮，5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((5)-2_羥基_1-甲基-乙基)_酰胺，5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-1-羥甲基-乙基)_酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸((R)-2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2_三氟-乙基)_酰胺，5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸0，2-二甲基-四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N' ,N' -二甲基-酰胼，5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉_4_基酰胺， 5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺， 5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺， 5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺， 5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N' ,N' -二甲基-酰胼，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺， 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉_4_基酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷基酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N' ,N' -二甲基-酰胼，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺， 5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸叔-丁酰胺，5- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸N'， N' - 二甲基-酰胼，5- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉-4-基酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，和5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)_異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉_4_基酰胺，或其可藥用的鹽或酯。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-20和沈中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是甲基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-20J6和四中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自{5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，{5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮，{5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，{5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基} - (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-甲酮，{5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺，2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸酰胺， 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺， 2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸N' ,N' -二甲基-酰胼，2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，2-甲基-5- (5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸 (⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，2-甲基-5-[5-甲基-3-(四氫-吡喃-4-基)-異噁唑-4-基甲氧基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-(3-丁基-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)_酰胺，5-(3- 丁基-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸環(huán)丁酰胺， 5- (3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺，5-(3- 丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺， 5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，5-(3-丁基-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2,2,2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2，2，3，3，3-五氟-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸環(huán)丙酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (⑶-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2,2,2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (1-甲基-IH-吡唑-3-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 N'，N' - 二甲基-酰胼，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸哌啶-1-基酰胺，5-[3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉-4-基酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑_3_甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((S) -2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2， 2,2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3， 3，3-三氟-2-羥基-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 O-甲氧基-乙基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (1-羥基-環(huán)丙基甲基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2-羥基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2-乙酰氨基-乙基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (3-羥基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S 或R) -3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R 或S) -3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((R 或S)-l-羥甲基-丙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸((S 或R)-l-羥甲基-丙基)-酰胺，5-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑_3_甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((1R，2R) -2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((1S，2S) -2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((1S，2S) -2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((1R，2R) -2-羥基-環(huán)戊基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((R) -2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 ((R) -2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸N'，N' - 二甲基-酰胼，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，和5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲11酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺， 或其可藥用的鹽或酯。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-20J6和四-30中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自{5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，{5-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2_甲基-2H-吡唑-3-基}-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，2-甲基-5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，2-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺，5-[3-(4-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氧-批喃-4-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸 (四氫-呋喃-3-基)_酰胺，5-[3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸嗎啉-4-基酰胺，5-[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑_3_甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，和5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺， 或其可藥用的鹽或酯。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，其中L是-CH2-NH-。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-19和32中任一項(xiàng)的化合物，其中X是N，Y是N-R6，且R6如權(quán)利要求1中所定義。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-19和32-33中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是H。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-19和32-34中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2H-吡唑-3-甲酸酰胺， 5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺，5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺，和(5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-2H-吡唑-3-基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮， 或其可藥用的鹽或酯。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-19和32-33中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是甲基。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-19和32-34中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸0，2，2-三氟-乙基)-酰胺，5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺，(5-{[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基}-2_甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，N-異丙基-1-甲基-3-((5-甲基-3-(吡啶-2-基)異噁唑-4-基)甲氨基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，1-甲基-3- ((5-甲基-3-(吡啶-2-基)異噁唑-4-基)甲氨基)-N-嗎啉代-IH-吡唑-5-甲酰胺，1-甲基-3- ((5-甲基-3-(吡啶-2-基)異噁唑-4-基)甲氨基)-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-N-異丙基-1-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- ((3- (5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，N-環(huán)丙基-3- ((3- (5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺，N-(環(huán)丙甲基)-3-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)_1_甲基-IH-吡唑-5-甲酰胺，3- ((3- (5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，和(3- ((3- (5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基) (2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)甲酮， 或其可藥用的鹽或酯。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-19和32-35中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5- {[3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲基]-氨基} -2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基)-酰胺，2-甲基-5-[(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，1-甲基-3- ((5-甲基-3-(吡啶-2-基)異噁唑-4-基)甲氨基)-N-嗎啉代-IH-吡唑-5-甲酰胺，3-((3- (5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺，和3- ((3- (5-氟吡啶-2-基)-5-甲基異噁唑-4-基)甲氨基)-1-甲基-N- (3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)-IH-吡唑-5-甲酰胺， 或其可藥用的鹽或酯。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中L是-CH= CH-。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-18和39中任一項(xiàng)的化合物，其中X是N，Y是N-R6，且R6如權(quán)利要求1中所定義。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-18和39-40中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是H。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-18和39-41中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自5-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺， 5-[ (Z) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺， (1，1- 二氧代-1，6-硫代嗎啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-2H-吡唑-3-基)-甲酮，(5- {(E) -2- [3- (4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基} -2H-吡唑_3_基)-嗎啉-4-基-甲酮，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2H_吡唑-3-甲酸 (2,2,2-三氟-乙基)_酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2H_吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2H_吡唑-3-甲酸 (四氧-批喃-4-基)_酰胺，(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2H_吡唑-3-基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2H_吡唑-3-甲酸 (2-羥基-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺，5-KE)--2-[3-《4-氟-苯基)_-5-甲基-異噁唑—卜基]_乙烯基}_-2H-吡唑-3(2-羥基-1--甲基-乙基)-酰胺，5-{(E)--2-[3-《4-氟-苯基)_-5-甲基-異噁唑—卜基]_乙烯基}_-2H-吡唑-3O-羥基-2--甲基-丙基)-酰胺，5-{(E)--2-[3-《4-氟_苯基)_-5-甲基-異噁唑-ζI-基]-乙烯基}_-2H-吡唑-3乙酰胺，和5-KE)--2-[3-苯基)_-5-甲基-異噁唑-ζI-基]-乙烯基}_-2H-吡唑-3酰胺，或其可藥用的鹽或酯。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-18和39-42中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用的鹽或酯，所述化合物選自5-[ (E) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，和5- [ (Z) -2- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙烯基]-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-18和39-40中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是甲基。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-18和39-41中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-{(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸O-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸異丙酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-羥基-2-甲基-丙基)_酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸(四氫-吡喃-4-基)-酰胺，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸酰胺，(1，1- 二氧代-1，6-硫代嗎啉-4-基)-(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)_5_甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}-2_甲基-2H-吡唑-3-基)_甲酮，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-基)-嗎啉-4-基-甲酮，5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸O-羥基-1-甲基-乙基)_酰胺，(5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3. 3]庚-6-基)-甲酮，和5-{(E)-2-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙烯基}_2_甲基-2H-吡唑-3-甲酸O-羥基-1，1-二甲基-乙基)_酰胺， 或其可藥用的鹽或酯。
46.用于制備如權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的式I化合物的方法，所述方法包括將式 R3R4NH(II)化合物與式III化合物反應(yīng)，其中R1、R2、R3、R4、X、Y和L如權(quán)利要求1所定義，R是低級(jí)烷基或H。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物，通過如權(quán)利要求46中所述的方法制備。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療可接受的物質(zhì)。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療性和/或預(yù)防性治療與 GABAA α 5受體有關(guān)的疾病和障礙的治療活性物質(zhì)。
50.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求書1-45中任一項(xiàng)的化合物及其可藥用的載體和/或可藥用的輔助物質(zhì)。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療性和/或預(yù)防性治療與 GABAA α 5受體有關(guān)的疾病和障礙的藥劑中的用途。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物在制備以下藥劑或制備認(rèn)知增強(qiáng)劑中的用途，所述藥劑用于治療性和/或預(yù)防性治療急性神經(jīng)障礙、慢性神經(jīng)障礙、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、記憶缺陷、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀、雙相性精神障礙、自閉癥、唐氏綜合征、I型神經(jīng)纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、由AIDS所導(dǎo)致的癡呆、精神障礙、精神物質(zhì)引起的精神障礙、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、妄想性障礙、強(qiáng)迫癥、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、下肢不寧綜合征、認(rèn)知缺陷障礙、多發(fā)性腦梗死性癡呆、心境障礙、抑郁、神經(jīng)精神性病癥、精神病、注意力缺乏/過度興奮障礙、神經(jīng)病性疼痛、中風(fēng)和注意力障礙。
53.根據(jù)權(quán)利要求書1-45中任一項(xiàng)的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療與GABAA α5受體有關(guān)的疾病和障礙的用途。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物用于治療性和/或預(yù)防性治療以下疾病或障礙或者用作認(rèn)知增強(qiáng)劑的用途，所述疾病或障礙為急性神經(jīng)障礙、慢性神經(jīng)障礙、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、記憶缺陷、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀、雙相性精神降礙、自閉癥、唐氏綜合征、I型神經(jīng)纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、由AIDS所導(dǎo)致的癡呆、精神障礙、精神物質(zhì)引起的精神障礙、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、妄想性障礙、強(qiáng)迫癥、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、運(yùn)動(dòng)障礙、 帕金森病、下肢不寧綜合征、認(rèn)知缺陷障礙、多發(fā)性腦梗死性癡呆、心境障礙、抑郁、神經(jīng)精神性病癥、精神病、注意力缺乏/過度興奮障礙、神經(jīng)病性疼痛、中風(fēng)和注意力障礙。
55.用于治療性和/或預(yù)防性治療與GABAAa 5受體有關(guān)的疾病和障礙、特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療以下疾病或障礙或者用作認(rèn)知增強(qiáng)劑的方法，所述疾病或障礙為急性神經(jīng)障礙、慢性神經(jīng)障礙、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、記憶缺陷、精神分裂癥、與精神分裂癥有關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀、雙相性精神障礙、自閉癥、唐氏綜合征、I型神經(jīng)纖維瘤、睡眠障礙、晝夜節(jié)律障礙、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、由AIDS所導(dǎo)致的癡呆、精神障礙、精神物質(zhì)引起的精神障礙、焦慮癥、泛化性焦慮癥、驚恐性障礙、妄想性障礙、強(qiáng)迫癥、急性應(yīng)激障礙、藥物成癮、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、下肢不寧綜合征、認(rèn)知缺陷障礙、多發(fā)性腦梗死性癡呆、心境障礙、抑郁、神經(jīng)精神性病癥、精神病、注意力缺乏/過度興奮障礙、神經(jīng)病性疼痛、中風(fēng)和注意力障礙，所述方法包括給人或動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物。
56.如以上描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)GABAAα5受體具有親和性和選擇性的式I的異噁唑-吡唑衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物以及它們作為藥劑的用途。本發(fā)明的活性化合物可用作認(rèn)知增強(qiáng)劑或用于治療性和/或預(yù)防性治療認(rèn)知障礙如阿爾茨海默病。
文檔編號(hào)C07D413/14GK102414205SQ201080019763
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月5日
發(fā)明者A·托馬斯, M·C·盧卡斯, R·雅各布-勞特恩 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司