專利名稱：異噁唑-吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
具體而言，本發(fā)明涉及式I的異噁唑_吡啶衍生物，
權利要求
1. 一種式I化合物，
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是芳基，被1-2個鹵素取代的芳基，雜芳基或被 1-2個鹵素取代的雜芳基。
3.根據(jù)權利要求1-2中任何一項的化合物，其中R1是苯基，氟代-苯基，吡啶基或氟代-吡啶基。
4.根據(jù)權利要求1-3中任何一項的化合物，其中R2是低級烷基或被1-2個羥基取代的低級烷基。
5.根據(jù)權利要求1-4中任何一項的化合物，其中R2是甲基或羥基_甲基。
6.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的化合物，其中R3是H。
7.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R4選自i)低級烷基， )被1-2個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自環(huán)烷基，鹵素，羥基和低級烷氧基，iii)被1-2個低級烷基取代的雜芳基，iv)環(huán)烷基，ν)被1-2個羥基取代的環(huán)烷基，vi)雜環(huán)基，和vii)-NR5R6,其中R5和R6單獨地選自低級烷基。
8.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R4選自 i)低級烷基， )被1-2個取代基取代的低級烷基，所述取代基單獨地選自鹵素和羥基，iii)被1-2個低級烷基取代的雜芳基，和iv)雜環(huán)基。
9.根據(jù)權利要求1-8中任何一項的化合物，其中R4是1-甲基-吡嗪基，2，2，2_三氟_乙基，2-羥基-乙基，異丙基，嗎啉基或吡咯烷基。
10.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的化合物，其中R3和R4與它們連接的氮一起形成雜環(huán)基或被1-2個商素取代的雜環(huán)基。
11.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的化合物，其中R3和R4與它們連接的氮一起形成1， 1- 二氧代-硫代嗎啉基，4，4- 二氟-哌啶基或硫代嗎啉基。
12.根據(jù)權利要求1-11中任何一項的化合物，所述化合物選自5- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸異丙基酰胺，5- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(四氫-呋喃-3-基)-酰胺，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸N' , N' -二甲基-酰胼，5-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸嗎啉-4-基酰胺， 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸異丙基酰胺， 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸嗎啉-4-基酰胺， (1，1- 二氧代-1，6-硫代嗎啉-4-基)-[5-(5_甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)_吡啶-2-基]-甲酮，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺， 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基-甲基-酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸乙基酰胺， 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， [5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((lS，2S)-2-羥基-環(huán)戊基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-羥基甲基-丙基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-I-羥基甲基-丙基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸異丙基酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5_甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺，5- [3- (5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸嗎啉_4_基酰胺，(1，1- 二氧代-1，6-硫代嗎啉-4-基)-{5-[3-(5_氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基-甲氧基]-吡啶-2-基}-甲酮，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺，5-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(2,2, 2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5_羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸異丙基酰胺，5-[3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(四氫-吡喃-4-基)_酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5_羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸環(huán)丙基酰胺，5- [3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)_酰胺，5- [3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸((S)-1-羥基甲基-丙基)-酰胺，5-[3-(4_氟-苯基)-5_羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-酰胺，5-[3-(4-氟-苯基)-5_羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸叔丁基酰胺，(4，4- 二氟-哌啶-1-基)-{5-[3-(4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-基}_甲酮，5-[3-(4_氟-苯基)-5_羥基甲基-異卩惡唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，和5- [3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸嗎啉-4-基酰胺，或其藥用鹽或酯。
13.根據(jù)權利要求1-12中任何一項的化合物，所述化合物選自5- (5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺， 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸異丙基酰胺， 5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(2-羥基-乙基)_酰胺，5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-酰胺，5- [3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)_酰胺，5-[3-(4_氟-苯基)-5_羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-酰胺，5-[3-(4_氟-苯基)-5_羥基甲基-異卩惡唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，和5- [3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸嗎啉-4-基酰胺，或其藥用鹽或酯。
14.根據(jù)權利要求1-13中任何一項的化合物，所述化合物選自5-(5-甲基-3-吡啶-2-基-異噁唑-4-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸異丙基酰胺， 5-[3-(4_氟-苯基)-5_羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-酰胺，5-[3-(4_氟-苯基)-5_羥基甲基-異卩惡唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，和5- [3- (4-氟-苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸嗎啉-4-基酰胺，或其藥用鹽或酯。
15.一種用于制備如權利要求1-14中任何一項所定義的式I化合物的方法，所述方法包括使式R3R4NH(II)化合物與式III化合物反應，其中R1和R2具有如在權利要求1-14中任何一項中所定義的任何含義，并且R是低級烷基或H。
16.由權利要求15中定義的方法所制備的根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物。
17.根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。
18.用于根據(jù)權利要求17的應用的根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物，其用于治療性和/或預防性治療涉及GABA A α 5受體的疾病和障礙。
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分D根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物，和藥用載體和/或藥用輔助物質。
20.根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療性和/或預防性治療涉及GABAA α 5受體的疾病和障礙。
21.根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物的根據(jù)權利要求20所述的用于制備用于制備藥物的應用，所述藥物用于治療性和/或預防性治療急性神經(jīng)障礙，慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關的積極的、消極的和/ 或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側索硬化(ALS)，由AIDS引起的癡呆，精神病癥，物質誘導的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應激障礙，藥癮癥，運動障礙， 帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑。
22.根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物用于治療性和/或預防性治療涉及 GABAA α 5受體的疾病和障礙的應用。
23.根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物用于治療性和/或預防性治療以下疾病的應用急性神經(jīng)障礙，慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關的積極的、消極的和/或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側索硬化(ALS)，由AIDS引起的癡呆，精神病癥，物質誘導的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥，驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應激障礙，藥癮癥，運動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑的應用。
24.一種用于治療性和/或預防性治療涉及GABA Aa 5受體的疾病和障礙的方法，特別是用于治療性和/或預防性治療急性神經(jīng)障礙，慢性神經(jīng)障礙，認知性障礙，阿爾茨海默病，記憶缺失，精神分裂癥，與精神分裂癥相關的積極的、消極的和/或認知性癥狀，雙相性精神障礙，孤獨癥，唐氏綜合征，I型神經(jīng)纖維瘤病，睡眠障礙，晝夜節(jié)律紊亂，肌萎縮性側索硬化(ALS)，由AIDS引起的癡呆，精神病癥，物質誘導的精神病癥，焦慮癥，泛化性焦慮癥， 驚恐性障礙，妄想性障礙，強迫癥，急性應激障礙，藥癮癥，運動障礙，帕金森病，多動腿綜合征，認知缺陷癥，多梗塞性癡呆，情緒癥，抑郁癥，神經(jīng)精神病癥，精神病，注意力缺乏/多動癥，神經(jīng)病疼痛，卒中和注意性障礙，或用作認知性增強劑的方法，所述方法包括將根據(jù)權利要求1-14中任何一項的化合物向人類或動物給藥。
25.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及對GABA Aα5受體具有親合性和選擇性的式I的異唑-吡啶衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應用。本發(fā)明的活性化合物可用作認知性增強劑或用于治療性和/或預防性治療認知性障礙如阿爾茨海默病。
文檔編號C07D413/14GK102414206SQ201080019819
公開日2012年4月11日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權日2009年5月5日
發(fā)明者安德魯·托馬斯, 羅蘭·雅各布-勒特, 馬修·C·盧卡斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司