專(zhuān)利名稱(chēng)：1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作為mGluR2 受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型三唑并[4，3_a]吡啶衍生物，其為代謝型谷氨酸受體亞型 2( “mGluR2”)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，且其適用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神病癥和涉和代謝型受體的mGluR2亞型的疾病。本發(fā)明還涉及包含此類(lèi)化合物的藥物組合物、制備此類(lèi)化合物和組合物的方法、以和此類(lèi)化合物用于預(yù)防或治療涉和mGluR2的神經(jīng)和精神病癥和疾病的用途。
背景技術(shù)：
谷氨酸為哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要氨基酸神經(jīng)傳遞素。谷氨酸在多種生理機(jī)能中起重要作用，諸如學(xué)習(xí)和記憶還有感官知覺(jué)、產(chǎn)生突觸可塑性、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸和調(diào)節(jié)心血管功能。此外，谷氨酸為多種不同神經(jīng)和精神疾病的根源，在此類(lèi)疾病中谷氨酸能神經(jīng)傳遞存在不平衡。谷氨酸通過(guò)活化離子型谷氨酸受體通道(iGluR)和負(fù)責(zé)快速興奮性傳遞的NMDA、 AMPA和海人酸(kainate)受體介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞。此外，谷氨酸活化代謝型谷氨酸受體(mGluR)，此類(lèi)受體另外具有有助于微調(diào)突觸功效的調(diào)節(jié)作用。谷氨酸通過(guò)結(jié)合至受體的大胞外氨基端結(jié)構(gòu)域(本文稱(chēng)為正構(gòu)性結(jié)合位點(diǎn))活化 mGluR。此結(jié)合誘導(dǎo)受體的構(gòu)型變化，導(dǎo)致G蛋白和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)路徑的活化。mGluR2亞型經(jīng)由活化Ga i蛋白質(zhì)負(fù)偶聯(lián)至腺苷酸環(huán)化酶，且其活化使突觸中的谷氨酸釋放受到抑制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ中，mGluR2受體主要富含于整個(gè)皮質(zhì)、丘腦區(qū)、副嗅球、海馬體、扁桃體(amygdala)、尾殼核(caudate-putamen)和伏隔核(nucleus accumben) φ。臨床試驗(yàn)中已顯示活化mGluR2有效治療焦慮癥。此外，在多種動(dòng)物模型中活化mGluR2顯示有效，因此代表用于治療以下疾病的潛在新穎治療方法精神分裂癥、癲癇癥、藥物成癮/依賴(lài)、帕金森氏病(Parkinson' s disease)、疼痛、睡眠障礙和亨廷頓氏病 (Huntington' s disease)。迄今可供利用的靶向mGluR的藥理學(xué)工具大部分為活化該家族的多個(gè)成員的正位性配體(正構(gòu)位點(diǎn)配體、正位配體)，因?yàn)槠錇楣劝彼岬慕Y(jié)構(gòu)類(lèi)似物。一種開(kāi)發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的新穎途徑為鑒別經(jīng)由變構(gòu)機(jī)制起作用、 通過(guò)結(jié)合至不同于高度保守正位結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)受體的化合物。最近已出現(xiàn)的mGluR的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑為提供此有吸引力的替代方式的新穎藥理學(xué)實(shí)體。多種化合物已描述為mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本文所特別揭示的化合物在結(jié)構(gòu)上與本領(lǐng)域中揭示的化合物無(wú)一相關(guān)。已證明此類(lèi)化合物本身不會(huì)活化受體。相反，其使受體能夠?qū)σ欢舛鹊墓劝彼岙a(chǎn)生最大反應(yīng)，而該受體自身誘導(dǎo)最小反應(yīng)。突變分析已明確證明mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合不發(fā)生于正位性位點(diǎn)(orthosteric site)，而發(fā)生于位于受體的七跨膜區(qū)內(nèi)的變構(gòu)位點(diǎn)(allosteric site)。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明mGluR2的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)焦慮和精神病模型的作用類(lèi)似于正位性激動(dòng)劑(orthosteric agonist)獲得的作用。已顯示mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在恐懼增強(qiáng)驚嚇和焦慮的壓力誘發(fā)性體溫過(guò)高模型中具有活性。此外，此類(lèi)化合物已顯示在逆轉(zhuǎn)克他命(ketamine)或安非他命(amphetamine)誘發(fā)的快速移動(dòng)和在精神分裂癥聽(tīng)覺(jué)驚嚇效應(yīng)模型中逆轉(zhuǎn)安非他命誘發(fā)的前脈沖抑制中斷中的活性。最新動(dòng)物研究已進(jìn)一步揭示代謝型谷氨酸受體亞型2的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑聯(lián)苯-茚酮(BINA)阻斷精神病的致幻藥模型，證明靶向mGluR2受體的策略可治療精神分裂癥的谷氨酸能功能障礙。正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠強(qiáng)化谷氨酸反應(yīng)，但其還顯示可強(qiáng)化針對(duì)正位性mGluR2激動(dòng)劑(諸如LY379268或DCG-IV)的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)為治療上述涉和mGluR2的神經(jīng)和精神疾病的另一種新穎治療方法提供證據(jù)，該方法是將mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑與mGluR2正位性激動(dòng)劑組合使用。本發(fā)明三唑并吡啶衍生物為中樞活性有效化合物，其提供具有提高的溶解度和成鹽特性的替代mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體2調(diào)節(jié)劑活性的化合物，此類(lèi)化合物具有式 (I)
權(quán)利要求
1. 一種具有式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 R1選自由以下組成的組((V3烷氧基)C1^3烷基；經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵基取代基取代的烷基；和(c3_7環(huán)烷基)烷基；R2選自由以下組成的組鹵基；C"烷基；C3_7環(huán)烷基；和經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵基取代基取代的Cu烷基；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中選自(a')和(d')
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中繪入環(huán)中的鍵表示所述鍵可連接至任何碳環(huán)原子；R1選自氫；Cp6烷基；(C1^3烷氧基)CV3烷基；[((V3烷氧基)-C1^3烷氧基]Ch烷基；單、 二或三鹵基CV3烷基；未經(jīng)取代的苯甲基；經(jīng)1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自由以下組成的組中的取代基取代的苯甲基鹵基、Ch烷基、(Cp3烷氧基Κ"烷基、CH烷氧基、羥基Cp3烷基、氰基、羥基、氨基、C( = 0)R'、C( = 0)0R'、C( = 0)NR' R〃、單或二((^3烷基)氨基、嗎啉基、(C3_7環(huán)烷基)(V3烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，其中R'和R"獨(dú)立地選自氫和C^6 燒基；(苯甲氧基)CV3烷基；未經(jīng)取代的C3_7環(huán)烷基；經(jīng)三鹵基CV3烷基取代的C3_7環(huán)烷基； (C3_7環(huán)烷基)(V3烷基；4-(2，3，4，5-四氫-苯并[f] [1,4]氧氮雜革)甲基；Het1 ；Het1CV3 燒基；Het2和Het2C1^3烷基；R2選自氰基；鹵基；單、二或三鹵基C"烷基；單、二或三鹵基C"烷氧基；CV3烷基；C3_7 環(huán)烷基和(C3_7環(huán)烷基)C1^3烷基；Γι形成選自(a)、(b)、(c)和(d)的基團(tuán) V D、
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，包括其任何立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中所述化合物選自由以下組成的組反式-4-[5-[3-(環(huán)丙基甲基)-8-(三氟甲基)-1，2，4_三唑并W，3-a]_吡啶-7-基]-IH-叼丨哚-1-基]-環(huán)己醇；8-氯-7-(7-氯-IH-吲哚-5-基)-3-(環(huán)丙基甲基)-1,2,4-三唑并[4，3-a]-吡啶； 8-氯-3-(環(huán)丙基甲基)-7-[1- (3-吡啶基)-IH-吲哚-5-基]-1，2，4-三唑并[4，3-a] 吡啶；8-氯-3-(環(huán)丙基甲基)-7-[1-(環(huán)丙基甲基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_5_基]-1， 2，4-三唑并[4，3-a]吡啶；禾口7-[8-氯-3-(環(huán)丙基甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶_7_基]-3，4-二氫-4-(2-嘧啶基)-2Η-1，4-苯并噁嗪；和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
7.—種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其用作藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物， 其用于治療或預(yù)防選自以下的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙焦慮癥、精神障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)性障礙、進(jìn)食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇癥或驚厥性疾患、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、 神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和缺血。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其用于治療或預(yù)防選自以下的組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙焦慮、精神分裂癥、偏頭痛、抑郁癥、癲癇癥、癡呆的行為與心理癥狀、重度抑郁癥、難治性抑郁癥、雙相抑郁癥、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、雙相情感障礙、物質(zhì)濫用和混合性焦慮抑郁障礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其與mGluR2的正位激動(dòng)劑組合用于治療或預(yù)防權(quán)利要求9或10中所述的病癥。
12.一種用于制備權(quán)利要求7中限定的藥物組合物的方法，其特征在于，將藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)限定的化合物緊密混合。
13.—種產(chǎn)品，其包含(a)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)限定的化合物；和(b)mGluR2正位激動(dòng)劑，所述產(chǎn)品作為組合制劑，用于在治療或預(yù)防因mGluR2變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，尤其是mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用而受益的病癥中同時(shí)、分別或依序使用。
14.一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙選自以下的組 焦慮癥、精神障礙、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)性障礙、進(jìn)食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇癥或驚厥性疾患、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性、神經(jīng)毒性和缺血，所述方法包括向需要其的患者給予根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的三唑并[4，3-a]吡啶衍生物，其中所有基團(tuán)均如權(quán)利要求中所定義。本發(fā)明化合物為代謝型谷氨酸受體亞型2(“mGluR2”)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其適用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能障礙相關(guān)的神經(jīng)和精神病癥和其中涉及代謝型受體mGluR2亞型的疾病。本發(fā)明還涉及包含上述化合物的藥物組合物、制備此類(lèi)化合物和組合物的方法、和此類(lèi)化合物在預(yù)防或治療涉及mGluR2的神經(jīng)和精神病癥和疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102439015SQ201080020624
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月12日
發(fā)明者喬斯·瑪麗亞·錫德-努涅斯, 安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯, 格雷戈?duì)枴ふ材匪埂溈颂萍{, 奧利瓦雷斯 阿納·伊莎貝爾·德盧卡斯 申請(qǐng)人:楊森制藥有限公司, 阿德克斯法爾馬股份公司