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C-met蛋白激酶的取代的吡唑抑制劑的制作方法

文檔序號:3504395閱讀:174來源:國知局
專利名稱:C-met蛋白激酶的取代的吡唑抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及c-Met選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供了包含c-Met抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種增殖性疾病的方法。
背景技術(shù)
肝細(xì)胞生長因子(HGF),也稱作離散因子,是通過誘導(dǎo)有絲分裂發(fā)生和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性促進(jìn)轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)育的多功能生長因子。此外,HGF通過刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和通過各種信號傳導(dǎo)途徑侵入促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng),HGF必須結(jié)合其受體c-Met,即受體酪氨酸激酶。由50千道爾頓(kDa) α -亞單位和145kDa α -亞單位組成的廣泛表達(dá)的異型二聚體蛋白質(zhì) c-Met (Maggiora 等人,J. Cell Physiol.,173 :183-186,1997)在大量百分比的人癌癥中超表達(dá)并且在原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移灶之間的過渡過程中擴(kuò)增。涉及c-Met超表達(dá)的各種癌包括但不限于胃腺癌、腎癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met還涉及動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。因此,對研發(fā)用作c-Met蛋白激酶受體抑制劑的化合物存在巨大需求。特別地,優(yōu)選的化合物硬具有對c-Met受體的高度親和力且顯示作為拮抗劑功能活性,同時(shí)顯示對其他激酶受體或已知涉及不良反應(yīng)的靶標(biāo)幾乎無親和力。發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在吡唑3-位上取代且任選地在連接三唑并噻二唑和喹啉環(huán)的亞甲基上取代的1-甲基-IH-吡唑-4-基-[1,2,4]三唑并[3,4-b] [1,3,4]噻二唑-3-基)甲基) 喹啉類有效地抑制c-Met。因此,本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物
權(quán)利要求
1.下式的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1是甲基、乙基、三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基;R2是氫或甲基;R3是氫或甲基;且R4是氫或氟。
3.權(quán)利要求1的化合物,其中R1是甲基、乙基、三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基;R2和R3各自是氟;且R4是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物,其中R1是甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物,其中R1是乙基、三氟甲基、異丙基或環(huán)丙基。
6.權(quán)利要求1的化合物,其中R2是氫且R3是甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物,其中R2是甲基且R3是氫。
8.權(quán)利要求1的化合物,其中R2和R3各自是氫。
9.權(quán)利要求1的化合物,其中R2和R3各自是氟。
10.權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)的化合物,其中R4各自是氟。
11.權(quán)利要求4-9任一項(xiàng)的化合物,其中R4各自是氫。
12.權(quán)利要求1的化合物,具有如下結(jié)構(gòu)
13.藥物組合物,包含權(quán)利要求1-9或12任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物。
14.權(quán)利要求13的組合物,另外包含化療劑或抗增殖劑、抗炎藥、治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥劑或治療肺纖維化的藥劑。
15.治療患者增殖性疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法,所述方法包括給予所述患者足以治療所述增殖性疾病或減輕其嚴(yán)重性用量的權(quán)利要求1的化合物或包含所述化合物的藥物組合物。
16.權(quán)利要求15的方法,其中所述疾病是轉(zhuǎn)移癌。
17.權(quán)利要求15的方法,其中所述疾病是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;胃癌;或選自結(jié)腸癌、乳腺癌、 前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌癥。
18.權(quán)利要求15的方法,其中所述疾病是肝細(xì)胞癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制c-Met蛋白激酶的式(I)的化合物。本發(fā)明還提供了包含式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用該組合物治療增殖性疾病的方法。
文檔編號C07D513/04GK102448968SQ201080023102
公開日2012年5月9日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月28日
發(fā)明者D·勞費(fèi)爾, N·瓦爾, Q·唐, S·龍金, 李磐 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司
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