專利名稱：通過結(jié)晶優(yōu)化活性藥物成分的粒徑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過結(jié)晶優(yōu)化活性藥物成分(API)的粒徑的方法，其在粉末特性及顆粒均勻度方面提供了優(yōu)于研磨的優(yōu)點(diǎn)。
背景技術(shù)：
結(jié)晶在制備藥物化合物中是一種重要的操作。作為API合成的部分，結(jié)晶方法影響API的結(jié)晶性質(zhì)，如純度、多晶型以及粒徑。結(jié)晶方法的優(yōu)化對于API產(chǎn)品質(zhì)量以及方法效率和高產(chǎn)量而言十分重要。結(jié)晶性質(zhì)也顯著地影響下游方法。結(jié)晶研發(fā)的另一重要方面涉及顆粒技術(shù)以獲得所需的粒徑，從而滿足生物藥物性能的要求。對于溶解度差的化合物而言，為了獲得最大的表面積且因此獲得最大溶出速率 (其通常為改善生物利用度的關(guān)鍵因素)，小的粒徑是必要的。通過結(jié)晶實(shí)現(xiàn)低于10至 20 μ m的均勻粒徑并不普遍或簡單。因此，許多化合物被噴射研磨至10至20 μ m,這是一種昂貴且高能量密集型操作。此外，在通常情況下，經(jīng)研磨的顆粒顯示不均勻的粒徑分布、差的粉末流動性以及低的堆密度，這導(dǎo)致粉末處理、制劑摻合難以進(jìn)行，且藥物產(chǎn)品的含量均勻性較差。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種使式(I)化合物一致地結(jié)晶成均勻小顆粒的方法，這些顆粒具有利于制劑加工及最佳藥品性能的窄的粒徑分布及優(yōu)異的粉末特性。該式(I)化合物為
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述主要有機(jī)溶劑為極性有機(jī)溶劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述主要有機(jī)溶劑為MEK、2-丁酮、乙酸或其混合物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述主要有機(jī)溶劑為MEK。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸為強(qiáng)酸。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述酸為磷酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)反溶劑為非極性有機(jī)溶劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述有機(jī)反溶劑為烷烴或環(huán)烷烴。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)反溶劑為庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷或乙酸丁酯。
10.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物在該主要有機(jī)溶劑中的溶解度與在該有機(jī)反溶劑中的溶解度的比例為至少10 1。
11.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(C)及⑷通過在0°C至40°C的溫度，將步驟(b)中的溶液添加至該有機(jī)反溶劑中而達(dá)成。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述有機(jī)反溶劑包含晶種。
13.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)通過以下一項(xiàng)或多項(xiàng)而實(shí)現(xiàn)添加額外量的所述有機(jī)反溶劑、降低溫度，以及移除所述主要有機(jī)溶劑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(e)通過將晶種引入至步驟(d)的過飽和溶液中而實(shí)現(xiàn)。
15.權(quán)利要求14的方法，其進(jìn)一步包括(f)添加額外的反溶劑，以提高式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽的晶體的產(chǎn)量。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在約20°C至約60°C的溫度進(jìn)行。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述方法在約40°C至約60°C的溫度進(jìn)行。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述方法在30°C至50°C的溫度進(jìn)行。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在約50°C至約該第四溶液的回流溫度的溫度進(jìn)行。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述方法在約50°C的溫度進(jìn)行。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述第三溶液包含水。
22.權(quán)利要求21的方法，其中該式(I)化合物的溶液中的水含量為約0.01重量％至約 0. 5重量％水，通過卡爾-費(fèi)歇爾滴定法(KF)測定。
23.權(quán)利要求22的方法，其中該水含量為約0.5重量％至約1. 2重量％。
24.權(quán)利要求22的方法，其中該水含量為約1.2重量％至約2. 0重量％。
25.權(quán)利要求23的方法，其中選擇該水含量，以使得式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽的結(jié)晶具有約5 μ m至約80 μ m的D90。
26.權(quán)利要求25的方法，其中選擇該水存在量，以使得式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、 光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽的結(jié)晶具有約10 μ m至約30 μ m的D90。
27.權(quán)利要求21的方法，其中選擇該水存在量，以使得式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、 光學(xué)異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽的結(jié)晶具有約30 μ m至約70 μ m的D90。
28.權(quán)利要求1的方法，其中R1為芳基或雜芳基，各自任選獨(dú)立地被一、二或三個選自以下的取代基取代(^-(5烷基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5 二烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5 二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、氰基和其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜的C1-C5 烷硫基；R2為其中硫原子任選被氧化為亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其各自任選獨(dú)立地被一至三個選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氧代、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基； X為CH ；且 Y為N，或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽。
29.權(quán)利要求1的方法，其中R1為芳基，其任選被一、二或三個獨(dú)立地選自以下的取代基取代=C1烷基、C2烷基、C3烷基、氨基羰基、鹵素、C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中該硫原子任選被氧化為亞砜或砜；R2為C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中該硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其各自任選獨(dú)立地被一至三個選自以下的取代基取代商素、羥基、氧代、氰基、烷氧基烷基和氨基羰基；X為CH ；且 Y為N，或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽。
30.權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基，其任選被一或兩個獨(dú)立地選自以下的取代基取代氨基羰基、甲基、氟、氯、 溴、C1烷硫基或C2烷硫基，其中該硫原子任選被氧化為亞砜或砜；R2為C1烷硫基、C2烷硫基或C3烷硫基，其中該硫原子任選被氧化為亞砜或砜； X為CH ；且 Y為N，或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽。
31.權(quán)利要求1的方法，其中R1為苯基，其任選被一或兩個獨(dú)立地選自以下的取代基取代氨基羰基、甲基、氟、氯、 溴、C1烷硫基或C2烷硫基，其中該硫原子任選被氧化為亞砜或砜；R2為C1烷硫基或C2烷硫基，其中該硫原子任選被氧化為亞砜或砜； X為CH ；且 Y為N，或其互變異構(gòu)體、前藥、共晶體或鹽。
32.權(quán)利要求1的方法，其中該式(I)化合物的晶體為2-[(3R)-3-(5-乙磺?；?IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4，4，4_三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯甲酰胺磷酸共晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種使式(I)化合物結(jié)晶成均勻小顆粒的方法，這些顆粒具有窄的粒徑分布及優(yōu)異的粉末特性，其有利于制劑加工及最佳的藥品性能，其中式(I)化合物中，R1、R2、R3如本文中定義。
文檔編號C07D471/04GK102459257SQ201080024727
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月3日
發(fā)明者金秀真 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司