專利名稱：作為alx受體激動劑的噁唑和噻唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型通式(I)的噁唑和噻唑衍生物及其作為藥物的應用。本發(fā)明還涉及相關方面，包括所述化合物的制備方法，含有通式(I)的一種或多種化合物的藥物組合物，特別是他們作為ALX受體拮激動劑的應用。
背景技術：
ALXR(又名脂氧素 A4 受體，F(xiàn)PRLl，F(xiàn)PR2 ；W02003/082314 揭示如 SEQ ID NO 1 所不的核昔酸序列為和SEQ ID NO :2所不的氣基酸序列)是G蛋白偶聯(lián)受:體家族的一員。研究發(fā)現(xiàn)，ALXR的作用是響應高濃度甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸多肽而調(diào)節(jié)鈣代謝。此外，還發(fā)現(xiàn)在ALXR轉(zhuǎn)染細胞中，一種脂類代謝物lipoxin A4(LXA4)及其類似物可以高親和力結(jié)合ALXR,從而增加花生四烯酸的產(chǎn)量和G蛋白的活性(Chiang et al. , Pharmacol. Rev.，2006，58，463-487)。LXA4的作用已經(jīng)通過各種疾病的動物模型進行評估；研究發(fā)現(xiàn)LXA4具有強效的抗炎作用和促炎癥消退活性(pro-resolution activities)。闡述LXA4或其衍生物或其穩(wěn)定的類似物的體內(nèi)活性的疾病模型有，例如皮膚炎癥、背部氣囊模型、缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結(jié)腸炎、系膜增生性腎炎、胸膜炎、哮喘、囊性纖維化、敗血癥、角膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘導的痛覺過敏和移植物抗宿主病(GvHD) (Schwab andSerhan, Current Opinion in Pharmacology, 2006,414-420)。ALXR 還被發(fā)現(xiàn)可作為各種多肽的功能性受體，所述各種多肽包括朊病毒蛋白片段、人免疫缺陷病毒(HIV)-Iui株的gpl20衍生多肽和 ￠-淀粉樣蛋白 l-42(Ab42)(綜述，Le 等，Protein Pept Lett.，2007，14，846-853)，且其可能以幾種關鍵的方式參與阿爾茨海默疾病(AD)的發(fā)生(Yazawa et al.，F(xiàn)ASEB J.，2001，15，2454-2462)。巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞上的ALXR的激活引發(fā)G蛋白介導的信號級聯(lián)放大，該G蛋白介導的信號級聯(lián)放大增加了定向細胞移動、吞噬和介質(zhì)的釋放。這些事件可能都是單核細胞募集到Ab42過量產(chǎn)生和積累的AD患者腦的患病區(qū)的老年斑附近的原因。盡管組織損傷部位的白細胞積累可能被認為是目的是清除有毒物質(zhì)的宿主的天然反應，激活的單核巨噬細胞也釋放各種物質(zhì)，如可能對神經(jīng)元有毒性的超氧陰離子。這樣,ALXR可以調(diào)節(jié)AD患者腦內(nèi)的Ab42引發(fā)的促炎癥反應(pro-inflammatory responses),并加劇疾病進展。還有報道闡述，一種具有神經(jīng)保護能力的多肽humanin (HN)，與單核巨噬細胞和神經(jīng)細胞系上的Ab42共享人ALXR，揭示HN的神經(jīng)保護活性可能歸因于ALXR的競爭性占有(Ying et al.，J. Immunol.，2004，172，7078-7085)。ALXR激動劑的生物學性質(zhì)包括，但不限于，單核細胞/巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞/樹突細胞遷移/激活，中性粒細胞遷移/激活，淋巴細胞激活、增殖和分化的調(diào)控，炎癥的調(diào)控，細胞因子的產(chǎn)生和/或釋放的調(diào)控，促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和/或釋放的調(diào)控，免疫反應的調(diào)控。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供作為人ALX受體的非多肽激動劑的噁唑和噻唑衍生物。該化合物通過響應ALX受體的調(diào)控，可用于以下疾病的預防和治療，如炎癥性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏性疾病、HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染性疾病、心血管疾病、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛、朊病毒介導的疾病和淀粉樣蛋白介導的疾病(特別是阿爾茨海默疾病)；此外，他們還可以用于預防和治療自身免疫性疾病和用于調(diào)控免疫反應(特別是由疫苗引發(fā)的那些免疫反應)。W02009/077954和W02009/077990分別揭示了作為ALX受體激動劑的氨基吡唑-和氨基三唑-衍生物。以下提供了本發(fā)明披露的各種
具體實施例方式I)本發(fā)明涉及如通式(I)的噁唑和噻唑衍生物，
權利要求
1.通式⑴的化合物，
2.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 A表示噻吩-或吡唑基團，其中所述基團的兩個連接點處于1，3_排列； E表示*-CH2-0-或
3.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)的化合物，其中 A表示雜環(huán)基團，其中所述基團的兩個連接點處于1，3_排列； 或這些化合物的鹽。
4.根據(jù)權利要求I到3中任一項所述的通式(I)的化合物，其中 E表示*-CH2-0-或
5.根據(jù)權利要求I到4中任一項所述的通式(I)的化合物，其中 Q表示O ; 或這些化合物的鹽。
6.根據(jù)權利要求I或3到5中任一項所述的通式(I)的化合物，其中 R3表示氫或(C1-C4)烷基； 或這些化合物的鹽。
7.根據(jù)權利要求I到6中任一項所述的通式(I)的化合物，其中 R1表示苯基，該基團為未取代基團、單-或雙-取代基團，其中取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基； 或這些化合物的鹽。
8.根據(jù)權利要求I或3到7中任一項所述的通式(I)的化合物，其中 R2 表不-CO- (C1-C3)燒基或-CF2- (C1-C3)燒基； 或這些化合物的鹽。
9.根據(jù)權利要求I到8中任一項所述的通式(I)的化合物，其中 X表示O ; 或這些化合物的鹽。
10.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)的化合物，其選自以下化合物 [2-(5-氧代-己基)_噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； 5-苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； [2-(3-乙?；?吡唑-I-基甲基)_噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； [2- (5，5- 二氟-己基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； 2-甲基-5-m-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5，5- 二氟-己基)-噁唑_4_基]-酰胺； 2-甲基-5-m-甲苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑_4_基]-酰胺； 5- (3-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； 5- (4-氟-苯基)-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； 2-乙基-5-苯基-噁唑-4-羧酸[2- (5-氧代-己基)-噁唑-4-基]-酰胺； [2- (4-溴-吡唑基-I-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； [2-(3-乙酰基-吡唑基-I-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-4-氟-芐酯； [2-(3-乙酰基-吡唑基-I-基甲基)_噁唑-4-基]-氨基甲酸3-甲氧基-芐酯； [2- (3-乙酰基-吡唑基-I-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸4-三氟甲基-芐酯； [2-(5-乙?；?噻吩-2-基甲基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸2-氯-芐酯； [2- (3-乙?；?芐基)-噁唑-4-基]-氨基甲酸3-三氟甲氧基-芐酯；2-環(huán)丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸[2- (3-乙?；?吡唑-I-基甲基)-噁唑-4-基]-酰胺；和 (E) -N- [2- (3-乙酰基-芐基)-噁唑-4-基]-3- (4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺； 或這些化合物的鹽。
11.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)的化合物或其藥物學上可接受的鹽，其用作為藥物。
12.藥物組合物，其包括，作為活性成分的根據(jù)權利要求I所述的通式(I)的化合物或其藥物學上可接受的鹽，和至少一種治療上無活性的輔料。
13.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽在制備預防或治療選自以下疾病的藥物中的應用炎癥性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏性疾病、HIV介導的 逆轉(zhuǎn)錄病毒感染性疾病、心血管疾病、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛、朊病毒介導的疾病和淀粉樣蛋白介導的疾??；或在制備調(diào)控免疫反應的藥物中的應用。
14.根據(jù)權利要求I所述的通式(I)化合物或其藥物學上可接受的鹽用于預防或治療選自以下的疾病炎癥性疾病、阻塞性氣道疾病、過敏性疾病、HIV介導的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染性疾病、心血管疾病、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛、朊病毒介導的疾病和淀粉樣蛋白介導的疾??；或用于調(diào)控免疫反應。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(1)的噁唑和噻唑衍生物，其中，A、E、X、R1和R2如說明書所定義，他們的制備和作為藥物學上的活性化合物的應用。
文檔編號C07D263/48GK102803237SQ201080024833
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權日2009年6月12日
發(fā)明者丹尼爾·布爾, 奧利維爾·考米波夫, 塞爾文·庫恩, 科琳娜·格里索斯托米, 澤維爾·萊羅爾, 西爾維亞·理查德-伯德斯坦 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司