專利名稱：新的聯(lián)苯基和苯基-吡啶酰胺類化合物的制作方法
新的聯(lián)苯基和苯基-吡啶酰胺類化合物本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體相關(guān)的疾病的化合物，更具體地涉及可用于治療泌尿生殖、疼痛、炎癥、腸胃和呼吸疾病、疾患和病癥的P2)(3和/或P2X2/3拮抗劑。膀胱負(fù)責(zé)兩種重要的生理功能尿儲存和尿排空。這ー過程牽涉兩個主要步驟 (1)膀胱逐漸充盈，直至膀胱壁張カ升至閾值水平以上；和( 產(chǎn)生ー種被稱為排尿反射的神經(jīng)反射，使膀胱排空，或者如果不能的話，至少導(dǎo)致有意識的排尿欲望。盡管排尿反射是自主性脊髄反射，但它也可以被大腦皮層或大腦中的中樞抑制或介導(dǎo)。嘌呤經(jīng)由細(xì)胞外嘌呤受體發(fā)揮作用，已被推斷具有多種生理學(xué)和病理學(xué)作用(參見，Burnstock (1993)藥物發(fā)展研究(Drug Dev. Res.) 28 195-206)。ATP 和在更低程度上的腺苷能夠刺激感覺神經(jīng)末梢，導(dǎo)致強(qiáng)烈的疼痛和感覺神經(jīng)放電的明顯增加?；诜肿咏Y(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理和藥理性質(zhì)，可將ATP受體分為兩大家族，即P2Y-受體和P2X-嘌呤受體。 P2Y-嘌呤受體是G蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤受體是ATP門控陽離子通道家族。已知嘌呤能受體(特別是P2X受體)能夠形成同型多聚體或異型多聚體。迄今，已經(jīng)克隆了若干P2X受體亞型的cDNA，包括六種同聚受體P2X” P2X2、P2X3、P2X4、P2X5和P2X7，和數(shù)種異聚受體 P2X2/3、P2X4/6 和 P2X1/5(例如參見，Chen 等(1995)自然(Nature) 377 =428-431 ； Lewis 等(1995)自然(Nature) 377 :432-435 ；以及 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36 1127-1139)。也已經(jīng)描述了小鼠基因組P2)(3受體亞単位的結(jié)構(gòu)和染色體圖(Souslova等 (1997)基因(Gene) 195 :101-111)。在體外，P2)(2與P2)(3受體亞單位的共同表達(dá)是產(chǎn)生 ATP-門控電流所必需的，該電流具有在某些感覺神經(jīng)元中所見到的性質(zhì)(Lewis等(1995) 自然(Nature) 377 :432-435)。P2X受體亞単位發(fā)現(xiàn)于嚙齒動物和人類膀胱尿路上皮中的傳入神經(jīng)。有數(shù)據(jù)顯示，作為膨脹的結(jié)果，ATP可以從膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞釋放 (Burnstock(1999)解剖學(xué)雜志(J. Anatomy) 194 :3；35_342 ；以及 Ferguson 等(1997)生理學(xué)雜志(J. Physiol. )505 :503-511)。以這種方式釋放的ATP可以在向位于上皮下組分 (如尿道上皮下固有層)的感覺神經(jīng)元傳遞信息中發(fā)揮作用(Namasivayam等(1999) BJU Intl. 84 :854-860) 0已經(jīng)在大量神經(jīng)元中研究了 P2X受體，所述神經(jīng)元包括感覺、交感、 副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元(Zhong等(1998)英國藥理學(xué)雜志(Br. J. Pharmacol.) 125 771-781)。這些研究表明，嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中發(fā)揮作用，P2X受體調(diào)節(jié)劑有可能可用于治療膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或疾患。最近的證據(jù)也顯示，內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠傷害感受響應(yīng)中的作用 (Tsuda 等(1999)英國藥理學(xué)雜志(Br. J. Pharmacol.) 128 :1497-1504) 0 已經(jīng)顯示，脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上ATP誘導(dǎo)的P2X受體的活化刺激谷氨酸的釋放，谷氨酸是一種參與傷害感受信號的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)(Gu和MacDermott，自然(Nature) 389 :749-753 (1997))。 已經(jīng)在牙髓中的傷害感受神經(jīng)元上鑒定了 P2)(3受體(Cook等，自然(Nature)387: 505-508 (1997))。通過活化傷害感受性感覺神經(jīng)末梢上含有P2X3和/或P2X2/3的受體，自受傷細(xì)胞釋放的ATP可以引起疼痛。這與在人水皰基礎(chǔ)模型中皮內(nèi)施用ATP誘發(fā)疼痛是ー 致的(Bleehen，英國藥理學(xué)雜志(Br J Pharmacol) 62 :573-577 (1978))。已經(jīng)顯示，P2X 拮抗齊[J在動物模型中為鎮(zhèn)痛齊U (Driessen禾ロ Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350 :618-625 (1994))。這ー證據(jù)提示P2)(2和P2)(3與傷害感受有關(guān)，因而P2X受體調(diào)節(jié)劑有可能用作鎮(zhèn)痛剤。其他研究者已經(jīng)表明，P2)(3受體在人類結(jié)腸中表達(dá)，并且與正常結(jié)腸相比，其在發(fā)炎結(jié)腸中以更高的水平表達(dá)(Yiangou 等，Neurogastroenterol Mot (2001) 13 :365-69)。其他研究者的研究顯示，P2X3受體與在腸內(nèi)的膨脹或管腔內(nèi)壓カ的檢測以及反射性收縮的啟動有關(guān)(Bian等，生理學(xué)雜志(J Physiol) (2003)551. 1 :309-22)，并且將這與結(jié)腸炎相聯(lián)系(Wynn 等，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol(2004) 287 :G647_57)。Brouns 等(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52-61)發(fā)現(xiàn) P2)(3 受體在肺神經(jīng)上皮體(NEBs)中表達(dá)，說明該受體與肺內(nèi)的疼痛傳遞有關(guān)。最近，其他人已經(jīng)證明，P2)(2 和P2)(3受體與肺NEBs中的p02檢測(Rong等，神經(jīng)科學(xué)雜志(J Neurosci) (2003)23(36) 11315-21)和咳嗽相關(guān)。因此，人們?nèi)匀恍枰鳛镻2X受體調(diào)節(jié)劑的化合物，包括P2)(3和P2X2/3受體拮抗劑，還需要治療由P2)(3和/或P2X2/3受體介導(dǎo)的疾病、疾患和病癥的方法。本發(fā)明滿足這些需要以及其他需要。本發(fā)明提供式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的式I化合物
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R6、R7和R8是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是在4-位被甲基或鹵素取代且任選在2-位被鹵素取代的苯基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是4-甲基-苯基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物具有式II結(jié)構(gòu)
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是氫；或其中R2是甲基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是=Cp6烷基；α_6烷基氧基-Cp6烷基；羥基-Cp6烷基；Cp6烷基硫烷基-Cp6烷基；CV6烷基磺?；?CV6烷基；氨基-Cp6烷基；N-CV6烷基-氨基-Cp6烷基；N，N- ニ -Cp6烷基-氨基-CV6烷基；C3_7環(huán)烷基；任選取代的苯基；雜芳基或雜環(huán)基-Cp6烷基。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是而_6烷基氧基-ら6烷基；輕基-ら6烷基；雜芳基或雜環(huán)基-Cp6烷基。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是選自吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的雜芳基，其各自可以任選被甲基取代一次或兩次。
11.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是羥基甲基、甲氧基甲基、批嗪-2-基或5-甲基-吡嗪-2-基。
12.權(quán)利要求6的化合物，其中R4是氫、甲基、乙基或嘧啶-4-基。
13.權(quán)利要求6的化合物，其中R5是(卜6烷基、C3_7環(huán)烷基或C3_7環(huán)烷基-Ch6烷基。
14.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物選自·4-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·5-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；呋喃-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·5-苯甲?；被?4‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺； 吡啶-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·5-(環(huán)己烷羰基-氨基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·5-(2，4-ニ甲基-苯甲?；被?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸O-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·5-(2-氯-4-氟-苯甲?；被?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸O-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·5- (2-氯-4-三氟甲基-苯甲?；被?-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；噻唑-4-甲酸[5- (2-甲氧基-1 -甲基-乙基氨基甲?；?-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·5-甲基-3-苯基-異巧悉唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·2，5-ニ甲基-巧悉唑-4-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·3-甲基-噻吩-2-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·2，5-ニ甲基-2H-吡唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·5-甲基-異唑-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·4-甲氧基-噻吩-3-甲酸[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；·4'-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；·4'-甲基-5-(甲基-丙酰基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸((R)-I-甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；5-(乙?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(乙?；?乙基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-[(2-甲氧基-乙?；?-甲基-氨基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺5-[乙基-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺5-(乙?；?嘧啶-4-基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-(丙酰基-嘧啶-4-基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(異丁?；?嘧啶-4-基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；吡嗪-2-甲酸乙基ゴ4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；N-乙基-N-[5-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲?；?-4'-甲基-聯(lián)苯-3-基]-異煙酰胺；5-[乙基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-[乙基-(3-甲基-丁?；?-氨基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；N-乙基-N-W'-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-聯(lián)苯-3-基]-煙酰胺；5-[ (2，2-ニ甲基-丙?；?-甲基-氨基]-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(環(huán)丙烷羰基-甲基-氨基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；乙基-W ‘-甲基-5- (1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-氨基甲酸異丁酷；4-甲基-[1，2，3]噻ニ唑-5-甲酸甲基-[4‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；乙基-W ‘-甲基-5- (1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-氨基甲酸異丙酷；5-(乙基-異丁?；?氨基)-4‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；乙基-[4 ‘-甲基-5- (1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲酰基)-聯(lián)苯-3-基]-氨基甲酸甲5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；四氫-吡喃-4-甲酸乙基ゴ4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；5-異丁?；被?4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 四氫-吡喃-4-甲酸甲基ゴ4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸W'-氯-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-甲基-酰胺；4'-氯-5-(3-乙基-1-甲基-服基)-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-[甲基バ2-甲基-丁?；?-氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5- [ (2-乙基-丁?；?-甲基-氨基]-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-[ (2，2-ニ甲基-丁?；?-甲基-氨基]-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(乙基-異丁?；?氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；5-(環(huán)戊烷羰基-甲基-氨基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸((S) -2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；5-(環(huán)戊烷羰基-甲基-氨基)-4 ‘-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；5-(環(huán)己烷羰基-甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；4'-甲基-5-[甲基-(2-甲基-丁酰基)-氨基]-聯(lián)苯-3-甲酸(⑶-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氯-5-(異丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'-氯-5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氯-5-(異丁酰基-甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；4'-氯-5-(三甲基-服基)-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺； 2'-氟-5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'-氟-5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；1-乙酰基-哌啶-4-甲酸甲基-[4 ‘-甲基-5-(1-吡嗪-2-基-乙基氨基甲?；?-聯(lián)苯-3-基]-酰胺；5-(異丁?；?甲基-氨基)-4'-甲基-聯(lián)苯-3-甲酸(吡嗪-2-基甲基)-酰胺；2'，4' -ニ氯-5-(異丁?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'，4' -ニ氯-5-(異丁?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；2'，4' -ニ氟-5-(異丁?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；2'，4' -ニ氟-5-(異丁?；?甲基-氨基)-聯(lián)苯-3-甲酸(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺；3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-(異丁?；?甲基-氨基)-N- (1-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3- (5-氯-吡啶-2-基)-5-(異丁?；?甲基-氨基)-N- (5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-苯甲酰胺；3- (5-氯-吡啶-2-基)-N- ((S) -2-羥基-1-甲基-乙基)-5-(異丁?；?甲基-氨基)-苯甲酰胺；3-(異丁?；?甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-N-(l-吡嗪-2-基-乙基)-苯甲酰胺；3-(異丁?；?甲基-氨基)-N-(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；N-((S)-2-羥基-1-甲基-乙基)-3-(異丁?；?甲基-氨基)-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯甲酰胺；和3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-甲酸甲基-[3-[(5_甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-5- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任ー項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任ー項的化合物，其用于治療尿道疾病或用于治療疼痛病癥，所述尿道疾病選自膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫性尿失禁、壓カ性尿失禁、膀胱高反應(yīng)性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應(yīng)、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)；所述疼痛病癥選自炎性疼痛、外科疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損害、間質(zhì)性膀胱炎、癌疼痛、 病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
17.藥物組合物，其包含(a)可藥用載體；和(b)權(quán)利要求2的化合物。
18.治療尿道疾病或治療疼痛病癥的方法，所述尿道疾病選自膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫性尿失禁、壓カ性尿失禁、膀胱高反應(yīng)性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應(yīng)、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)；所述疼痛病癥選自炎性疼痛、外科疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損害、間質(zhì)性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛，所述方法包括向有需要的個體施用有效量的權(quán)利要求2的化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任ー項的化合物用于治療尿道疾病或用于治療疼痛病癥的用途，所述尿道疾病選自膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫性尿失禁、壓カ性尿失禁、膀胱高反應(yīng)性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應(yīng)、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)；所述疼痛病癥選自炎性疼痛、外科疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、 偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損害、間質(zhì)性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任ー項的化合物在制備用于治療尿道疾病或疼痛病癥的藥物中的用途，所述尿道疾病選自膀胱容量減少、排尿頻繁、急迫性尿失禁、壓カ性尿失禁、膀胱高反應(yīng)性、良性前列腺肥大、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿、尿急、活動過度型膀胱、骨盆超敏反應(yīng)、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)；所述疼痛病癥選自炎性疼痛、外科疼痛、內(nèi)臟疼痛、牙痛、經(jīng)前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血性損害、間質(zhì)性膀胱炎、癌疼痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷或與腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
21.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定義。還公開了采用所述化合物治療與P2X3和/或P2X2/3受體拮抗劑相關(guān)的疾病的方法以及制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D309/00GK102574778SQ201080027808
公開日2012年7月11日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月22日
發(fā)明者C·A·布洛卡, R·C·海利 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司