專利名稱：咪唑衍生物和它們作為細胞周期蛋白依賴性激酶調(diào)節(jié)劑的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抑制或調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)激酶的化合物，所述化合物在治療或預防由所述激酶介導的疾病狀態(tài)或病癥中的應用，包含所述化合物的藥物組合物、它們的制備方法和新的化學中間體。
背景技術：
蛋白激酶構成了一個結(jié)構上相關的大的酶家族，其負責控制細胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn)導過程(Hardie, G.和 Hanks, S. (1995)The Protein Kinase Facts Book. I and II,Academic Press, San Diego, CA)。激酶可以根據(jù)其磷酸化的底物(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)而分成不同的家族。已經(jīng)鑒定出通常對應于各個激酶家族的序列基兀(例如 Hanks, S. K. , Hunter, T. , FASEB J. ,9 :576-596 (1995) ;Knighton 等人，Science, 253 :407-414(1991) ；Hiles 等人，Cell, 70 :419-429(1992) ；Kunz 等人，Cell,73 :585-596 (1993) ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，13 :2352-2361 (1994))。蛋白激酶可根據(jù)其調(diào)節(jié)機制來表征。這些機制包括例如自身磷酸化作用、通過其它激酶的轉(zhuǎn)磷酸化作用、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-脂類相互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸相互作用。單個的蛋白激酶可能通過多于一個的機制調(diào)節(jié)。激酶通過將磷酸基團添加至靶蛋白而調(diào)節(jié)多種不同的細胞過程，其包括但不限于增殖、分化、細胞凋亡、運動性、轉(zhuǎn)錄、翻譯和其它的信號傳導過程。這些磷酸化事件起著能夠調(diào)節(jié)或調(diào)控靶蛋白生物功能的分子0N/0FF開關的作用。響應各種細胞外信號(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環(huán)境或營養(yǎng)應激等而發(fā)生靶蛋白磷酸化作用。該類刺激的實例包括環(huán)境和化學應激信號(例如，滲透壓休克、熱休克、紫外線輻射、細菌內(nèi)毒素和H2O2)、細胞因子(例如，白介素-I (IL-I)和腫瘤壞死因子-a (TNF- α ))和生長因子(例如，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可影響一種或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白合成控制和細胞周期調(diào)控有關的細胞應答。許多疾病都與上述蛋白激酶介導的事件所觸發(fā)的細胞應答異常有關。這些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代謝性疾病、神經(jīng)病學和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應和哮喘、阿爾茨海默病和與激素有關的疾病。因此，人們在醫(yī)藥化學方面進行了大量努力來尋找可用作治療劑的蛋白激酶抑制劑。細胞周期蛋白依賴性激酶哺乳動物細胞周期的開始、進行和結(jié)束受各種對細胞生長很關鍵的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)復合物調(diào)控。這些復合物至少包含催化(CDK本身)和調(diào)控(細胞周期蛋白)亞基。對于細胞周期調(diào)控而言一些更重要的復合物包括細胞周期蛋白A(CDK1-也稱為cdc2，和CDK2)、細胞周期蛋白B1-B3 (CDKl)和細胞周期蛋白D1_D3(CDK2、CDK4、CDK5、CDK6)、細胞周期蛋白E(CDK2)。這些復合物各自參與細胞周期的特定階段。真核細胞分裂的過程可被廣義地分成稱為G1、S、G2和M的一系列連續(xù)的時相。已經(jīng)證實，通過細胞周期不同時相的正確進程關鍵依賴于CDK和多組稱為細胞周期蛋白的其相關蛋白伙伴的空間和時間上的調(diào)控。CDK是同源絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白質(zhì)，其在序列依賴性背景的多種多肽的磷酸化作用中能夠利用ATP作為底物。細胞周期蛋白是以包含大約100個氨基酸的同源區(qū)為特征的一族蛋白質(zhì)，該同源區(qū)被稱為“細胞周期蛋白盒”，其用于結(jié)合特異性CDK伙伴蛋白質(zhì)和定義對其的選擇性。各種CDK和細胞周期蛋白在整個細胞周期的表達水平、降解速率和活化水平的調(diào)節(jié)導致一系列CDK/細胞周期蛋白復合物的循環(huán)形成，其中CDK具有酶活性。這些復合物的 形成控制通過離散的細胞周期關卡，由此使細胞分裂的過程能夠繼續(xù)。未能滿足給定細胞周期關卡的必要的生物化學標準，即未能形成所需的CDK/細胞周期蛋白復合物，可導致細胞周期受阻和/或細胞凋亡。如癌癥中所顯示的異常的細胞增殖?？蓺w因于正確的細胞周期控制的喪失。因此，抑制CDK酶活性提供了一種使異常分裂細胞的分裂受阻和/或被殺死的手段。CDK多樣性和CDK復合物以及它們在介導細胞周期中的決定性作用，提供了基于所確定的生物化學理論來選擇的廣譜的潛在治療靶標。從細胞周期的Gl期到S期的進程主要由⑶K2、⑶K3、⑶K4和⑶K6通過與D和E型細胞周期蛋白成員結(jié)合而調(diào)節(jié)。CDK4和6的復合物中的D型細胞周期蛋白顯示是從Gl到S期轉(zhuǎn)換的關鍵，其中CDK2/細胞周期蛋白E復合物也起了關鍵的作用。隨后通過S期和進入G2的進程被認為需要CDK2/細胞周期蛋白A復合物。有絲分裂和觸發(fā)它的G2到M期的轉(zhuǎn)換，兩者均受到CDKl (也被稱為cdc2)及A和B型細胞周期蛋白復合物的調(diào)節(jié)。在Gl期間，視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(Rb)和相關的口袋蛋白如pl30是⑶K (2、4和6)/細胞周期蛋白復合物的底物。部分地通過Rb和pl30被CDK (4/6)/細胞周期蛋白-D與CDK2/細胞周期蛋白E的復合物高度磷酸化并因而失活而促進通過Gl的進程。Rb和pl30的高度磷酸化造成轉(zhuǎn)錄因子如E2F的釋放，并因此導致通過Gl和進入S期的進程所必需的基因如細胞周期蛋白E的基因的表達。細胞周期蛋白E的表達促進CDK2/細胞周期蛋白E復合物的形成，其通過Rb的進一步磷酸化而放大或維持E2F水平。CDK3在細胞周期中的確切作用并不清楚。目前為止還沒有相關細胞周期蛋白伙伴被鑒定，但是⑶K3的顯性失活形式使細胞在Gl期延遲，因此提示⑶K3具有調(diào)節(jié)G1/S轉(zhuǎn)換的作用。細胞周期中Gl-S期的進程需要與激活亞基D-型細胞周期蛋白、D1、D2和D3復合的CDK4或高度同源的CDK6磷酸化視網(wǎng)膜母細胞瘤(Rb)蛋白。Rb的高度磷酸化降低其抑制經(jīng)由E2F家族的轉(zhuǎn)錄因子的基因轉(zhuǎn)錄的能力，并因此可以合成若干基因，其蛋白質(zhì)產(chǎn)物為DNA復制所需。之后由CDK2酶復合體的磷酸化也需要在CDK4和6特異位點進行的Rb磷酸化。因此，對于CDK4或CDK6而言的催化活性控制Gl-S轉(zhuǎn)換的關鍵關卡，以及細胞分裂的定向(commitment)。而且，D-細胞周期蛋白還與p21和p27 (⑶K2復合物的細胞抑制劑)結(jié)合，以使這些蛋白質(zhì)不與它們的標靶結(jié)合，進一步激活CDK2的激酶活性。
然而，并非所有CDK家族成員均僅參與細胞周期控制。雖然大多數(shù)CDK參與細胞周期的調(diào)節(jié)，但有證據(jù)表明某些CDK家族成員參與了其它生物化學過程。以CDK5為例，它是神經(jīng)元正確發(fā)育所必需的，而且也參與了幾種神經(jīng)元蛋白質(zhì)如Tau、NUDE-1、突觸蛋白I、DARPP32和Muncl8/SyntaxinlA復合物的磷酸化作用。神經(jīng)元CDK5通常通過與p35/p39蛋白質(zhì)結(jié)合而活化。然而，⑶K5活性可通過結(jié)合p25即p35的截短形式而失調(diào)節(jié)。p35到P25的轉(zhuǎn)化和隨后CDK5活性的失調(diào)節(jié)可由局部缺血、興奮性中毒和β-淀粉樣肽誘發(fā)。因而，Ρ25已經(jīng)牽涉到神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病的發(fā)病機制，因此作為針對這些疾病的治療的靶點受到關注。⑶Κ7是具有cdc2CAK活性并結(jié)合至細胞周期蛋白H的核蛋白。⑶K7已被鑒定為TFIIH轉(zhuǎn)錄復合物的成分，該復合物具有RNA聚合酶II的C-末端結(jié)構域(CTD)活性。這與經(jīng)由Tat介導的生物化學通路的HIV-I轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)有關。⑶K8結(jié)合細胞周期蛋白C并參與了 RNA聚合酶II的CTD的磷酸化。類似地，⑶K9/細胞周期蛋白-Tl復合物(P-TEFb復合物)參與了 RNA聚合酶II的延伸控制。HIV-I基因組通過病毒反式激活蛋白Tat經(jīng)由其與 細胞周期蛋白Tl的相互作用的轉(zhuǎn)錄的活化也需要PTEF-b。因此，⑶K 7、8和9涉及轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，且因此⑶K7、⑶K8、⑶K9和P-TEFb復合物是抗病毒治療的潛在靶點。在分子水平上，CDK/細胞周期蛋白復合物活性的介導需要一系列刺激性和抑制性磷酸化或去磷酸化事件。CDK磷酸化作用由一組CDK活化激酶(CAK)和/或激酶如weel、Mytl和Mikl來完成。去磷酸化作用由磷酸酶如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP來完成。CDK/細胞周期蛋白復合物的活性可進一步由兩族內(nèi)源性細胞蛋白質(zhì)性抑制劑調(diào)節(jié)Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特異性地結(jié)合CDK4和CDK6。P16ink4 (也被稱為MTS1)是潛在的腫瘤抑制基因，其在大量原發(fā)癌癥中發(fā)生突變或缺失。Kip/Cip家族包括蛋白質(zhì)如P21cipl’waf1、p27Kipl和p57kip2。p21被p53誘導且能夠使CDK2/細胞周期蛋白(E/A)復合物失活。在乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌中已經(jīng)觀察到非典型的低水平P27表達。相反，細胞周期蛋白E在實體瘤中的過表達已經(jīng)顯示與患者預后不良相關。細胞周期蛋白Dl的過表達已經(jīng)與食道癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌相關。上文已概述了 CDK及其相關蛋白質(zhì)在增殖細胞中協(xié)調(diào)和驅(qū)動細胞周期的關鍵性作用。還描述了一些⑶K在其中起關鍵作用的生化通路。因此，對開發(fā)采用靶向⑶K類或特定CDK的治療法來治療增殖疾病如癌癥的單一療法有潛在的高度需求。還可以考慮將CDK抑制劑用于治療其它病癥，如病毒感染、自身免疫疾病和神經(jīng)變性疾病等。當與現(xiàn)存的或新的治療劑組合治療時，靶向CDK的治療在前述疾病的治療中也可提供臨床益處。靶向CDK的抗癌治療可能潛在地具有優(yōu)于多種現(xiàn)有抗腫瘤劑的優(yōu)點，因為它們不與DNA直接作用，因此應該降低繼發(fā)腫瘤出現(xiàn)的危險。有證據(jù)表明⑶K4/細胞周期蛋白D-INK4蛋白質(zhì)-Rb家族調(diào)節(jié)機構的特定組分發(fā)揮腫瘤抑制劑或原癌基因的作用，其突變發(fā)生的如此頻繁(> 90% )表明擾亂“RB通路”可能與癌細胞的形成有關。在許多腫瘤類型中發(fā)生RB損失和使pl6INK4a功能失活的突變。經(jīng)由突變、缺失或表觀遺傳沉默導致RB或pl6INK4a失活的，或者導致在細胞周期蛋白Dl或CDK4的過表達或者CDK4突變的互斥事件，提供了在腫瘤監(jiān)測中運用該信號傳導通路的遺傳學證據(jù)。經(jīng)歷INK4a和RB功能損失、⑶K4突變和細胞周期蛋白Dl或⑶K4活化或過表達的癌癥包括視網(wǎng)膜母細胞瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、頭部癌癥、頸部癌癥和乳腺癌和套細胞淋巴瘤、特別是小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、T細胞急性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤。因此癌癥的一個子集是視網(wǎng)膜母細胞瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、頭部癌癥、頸部癌癥和乳腺癌及套細胞淋巴瘤。癌癥的另一個子集是小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、T細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)和套細胞淋巴瘤。⑶K4激活能發(fā)生在有ras或raf突變或生長因子活化的腫瘤中。因此有ras、raf和EGFR、IGFR、FGFR、cKit、PDGFR激活的腫瘤也可以用CDK4抑制性化合物治療。在若干肉瘤和白血病中已證實有⑶K4或⑶K6的擴增或易位(Am JPathol. 2002 年8月；161(2) :405-411)。此外，⑶K4擴增和過表達牽涉于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)展，在該情況中，觀測到了 pl6INK4a或⑶K4互斥的突變。而且，已報道家族性黑素瘤患者中有⑶K4中的突變，而且近來有報道有該點突變(R24C)的CDK4敲除小鼠對化學治療后的黑素瘤發(fā)展高度易感。發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有細胞周期蛋白依賴性激酶抑制或調(diào)節(jié)活性的化合物，其可用于預防或治療由所述激酶介導的疾病狀態(tài)或病癥。因此，例如，本發(fā)明化合物可用于緩解或降低癌癥的發(fā)病。第一方面，本發(fā)明提供了式⑴化合物
fR1
X人Q H人
O(I)或其鹽、互變異構體、溶劑化物或N-氧化物；其中Q 是 CH 或 N ;X 是 N、N+-CT 或 CR3 ；Y 是 N、N+-CT 或 CR3a ；R1和R2獨立地選自氧；1 素;氰基;輕基;。卜8燒基;。卜8燒氧基;C2_8鏈稀基;C2_8炔基;c3_8環(huán)烷基;C2_8環(huán)烯基；芳基；雜環(huán)基；雜芳基；0R5 ；C = OR5 ；C( = O)OR5 ；0C = OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 ;其中 C1^8 烷基、C1^8 烷氧基、C2_8 鏈烯基和C2_8炔基各自任選地被一個或多個R11取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、C2_6環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；η 是 0、1 或 2;m 是 0、1、2 或 3;或者R1和R2與它們所連接的原子一起連接形成芳族的或非芳族的4至7元環(huán)，其中所述芳族或非芳族的環(huán)包含0、1或2個選自O、N和S的雜原子環(huán)成員，其中芳族或非芳族的環(huán)任選地被一個或多個R13取代基取代；R3 選自氫；羥基；鹵素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = O)R5 ；C( = 0)0R5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ;N(R7)C( = 0)R8 ;C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6鏈烯基;C2_6炔基;C3_6環(huán)烷基；5或6元芳基；和5或6元雜芳基；R3a 選自氫；鹵素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = 0)R5 ；C( = 0)OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6 鏈烯基;C2_6 炔基;C3_6 環(huán)烷基；5 或6元芳基；和5或6元雜芳基；其中，在R3和R3a中，CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6鏈烯基和C2_6炔基各自任選地被一個或多個Rn取代基取代；且C3_6環(huán)烷基、5-或6-元芳基和5-或6-元雜芳基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；R5選自Cu燒基；C3_8環(huán)燒基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基； R7和R8是相同的或不同的，且獨立地選自氫；(V8烷基；C3_8環(huán)烷基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；或者NR7R8形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自0、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個R12取代基取代；R9和Rw是相同的或不同的，且獨立地選自氫Α_8烷基；C3_8環(huán)烷基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；或者NR9Rki形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自0、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個R12取代基取代；其中，在R5、R7、R8、R9和Riq中，C1^8烷基任選地被一個或多個R11取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；Rn選自1 ;氛基；=O ;輕基；Ci_6燒基；(V6燒氧基；C2_6鏈稀基；C2_6塊基；(^3_6環(huán)烷基；C3_6 環(huán)烯基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基「(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a ；-(CH2)m-0C( = O) R5a ；-(CH2) m-C( = O) R5a ;-(CH2)m-S (O)nR5;-(CH2)m-N (R7a) C ( = O) R8a5-(CH2)m-C( = 0) NR7aR8a ；-(CH2)m-SO2NR9aR10a, -(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基;-O-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-雜環(huán)基；-O-(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基；R12選自齒素；氰基；=O ;輕基；-0-P(0) (OH)2 ;(^6烷基；(^6烷氧基；C2_6鏈烯基；c2_6 炔基;C3_6 環(huán)烷基;C3_6 環(huán)烯基；-(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a ；-(CH2)m-0C(=O) R5a ； - (CH2) m-C ( = O) R5a ; - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m_N (R7) C ( = 0) R8a ; - (CH2) m_C ( = 0)NR7aR8a「(CH2) m-S02NR9aR10a「(CH2) m-芳基；-(CH2) m-0_ 芳基「0- (CH2) m-芳基；-(CH2) m-雜環(huán)基；-0-(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基；其中，在R11和R12中，C^6烷基、C^6烷氧基、C2_6鏈烯基和C2_6炔基各自任選地被一個或多個R14取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選地被一個或多個R15取代基取代；R13選自齒素；氰基；輕基；=O;氧化物(當R13連接于N或S時)；二氧化物(當R13連接于S時)；任選地被一個或多個R11取代基取代的C^6烷基；任選地被一個或多個R11取代基取代的CV6烷氧基；任選地被一個或多個R11取代基取代的C2_6鏈烯基；任選地被一個或多個Rn取代基取代的C2_6炔基；任選地被一個或多個R12取代基取代的C3_6環(huán)烷基；任選地被一個或多個R12取代基取代的C3_6環(huán)烯基；任選地被一個或多個R12取代基取代的芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜環(huán)基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2) m-C( = O) OR5 ；-(CH2) m-0C( = O) R5 (CH2) m_C( = O) R5 ；-(CH2)m-s (O) nR5 ； - (CH2) m-N (R7) C ( = 0) R8 ; - (CH2) m_C ( = 0) NR7R8 ； - (CH2) m-S02NR9R10 ； - (CH2) m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-O-(CH2)m-芳基；_ (CH2)m-雜環(huán)基；-O-(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-0-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基可以任選地被一個或多個R12取代基所取代；且Ar選自任選地被一個或多個R13取代基取代的6-兀芳基；任選地被一個或多個R13取代基取代的5或6-元雜芳基；任選地被一個或多個R13取代基取代的二環(huán)芳基；和任選地被一個或多個R13取代基取代的二環(huán)雜芳基；R14選自輕基； '素；氛基；Ci_4燒基；CV4燒氧基；Ci_4燒氧基_C2_4燒氧基；輕基-C2_4烷氧基；(CH2) m-NR7aR8a ；-(CH2) m-C ( = O) OR5a ；-(CH2) m_0C ( = 0) R5a ；-(CH2) m_C ( = 0) R5a；-(CH2)m-S (O)nR5a ；-(CH2)m-N (R7a) C ( = 0)R8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ;和-(CH2)m-SO2NR9aR10a ；R15選自輕基；齒素;氰基;。卜4燒基;。卜4燒氧基;。卜4燒氧基-C2_4燒氧基；輕基 _C2_4 烷氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2) m-C( = O) OR5a 廠(CH2) m_0C( = O) R5a (CH2) m _C(=O) R5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-N (R7a) C ( = 0) R8a ；-(CH2) m-C ( = 0) NR7aR8a ；和-(CH2)^-SO2NR9aR10a ；R5a選自任選地被一個或多個選自氨基、羥基、C1^4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的Ci_8烷基；任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、CV4烷氧基、齒素和氰基的取代基所取代的C3_8環(huán)燒基；任選地被一個或多個選自輕基、C^4燒基、C^4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自輕基、Cj_4燒基、Cj_4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、C1^4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜環(huán)基；R7a和R8a是相同的或不同的，且獨立地選自氫；任選地被一個或多個選自羥基、CV4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8燒基；任選地被一個或多個輕基、C^4燒基、C^4燒氧基、齒素和氰1基所取代的c3_8環(huán)燒基；任選地被一個或多個輕基、(V4燒基、Cu燒氧基、鹵素和氰基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、Cy烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、CV4烷基、C1^4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜環(huán)基；或者NR7aR8a形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、CV4?；?、Ch烷氧基擬基和Cu燒基橫酸基的取代基所取代；且R9a和Rltla是相同的或不同的，且獨立地選自氫；任選地被一個或多個選自羥基、C^4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8燒基；任選地被一個或多個選自輕基、q_4燒基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的c3_8環(huán)烷基；任選地被一個或多個選自羥基、Cj-4燒基、Cj_4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自輕基、CV4烷基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、C^4燒基、C^4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的雜環(huán)基。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上文所定義的式(I)化合物或其鹽、互變異構體、溶劑化物或N-氧化物；其中X 是 N、N+-CT 或 CR3 ；Y 是 N、N+-CT 或 CR3a ；R1和R2獨立地選自氧；1 素；氛基；輕基；(^_8燒基；(^_8燒氧基；C2_8鏈稀基；C2_8炔基;c3_8環(huán)烷基;C2_8環(huán)烯基；芳基；雜環(huán)基；雜芳基；0R5 ；C = OR5 ；C( = O)OR5 ；0C = OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 ;其中 C1^8 烷基、C1^8 烷氧基、C2_8 鏈烯基和C2_8炔基各自任選地被一個或多個R11取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、C2_6環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；η 是 0、1 或 2;m 是 0、1、2 或 3;或者R1和R2與它們所連接的原子一起連接形成芳族的或非芳族的4至7元環(huán)，其中所述芳族或非芳族的環(huán)包含0、1或2個選自O、N和S的雜原子環(huán)成員，其中芳族或非芳族的環(huán)任選地被一個或多個R13取代基所取代；R3選自氫；鹵素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = O)R5 ；C( = 0)OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6 鏈烯基;C2_6 炔基;C3_6 環(huán)烷基；5 或6元芳基；和5或6元雜芳基； R3a 選自氫；鹵素；氰基；0R5 ；C( = O)R5 ；0C( = 0)R5 ；C( = 0)OR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；N(R7)C( = 0)R8 ；C( = 0)NR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6 鏈烯基;C2_6 炔基;C3_6 環(huán)烷基；5 或6元芳基；和5或6元雜芳基；其中，在R3和R3a中，CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6鏈烯基和C2_6炔基各自任選地被一個或多個Rn取代基取代；且C3_6環(huán)烷基、5-或6-元芳基和5-或6-元雜芳基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；R5選自Cu燒基；C3_8環(huán)燒基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；R7和R8是相同的或不同的，且獨立地選自氫；(V8烷基；C3_8環(huán)烷基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；或者NR7R8形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自0、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個R12取代基取代；R9和Rki是相同的或不同的，且獨立地選自氫Α_8烷基；C3_8環(huán)烷基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；或者NR9Rki形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自0、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個R12取代基取代；其中，在R5、R7、R8、R9和Rw中，C1^8烷基任選地被一個或多個R11取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；Rn選自齒素；氛基；=O ;輕基；(^_6燒基；(V6燒氧基；C2_6鏈稀基；C2_6塊基；(^3_6環(huán)烷基；C3_6 環(huán)烯基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基「(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a ；-(CH2)m-0C( = O) R5a ；-(CH2) m-C( = O) R5a ;-(CH2)m-S (O)nR5;-(CH2)m-N (R7a) C ( = O) R8a5-(CH2)m-C( = 0) NR7aR8a ；-(CH2)m-SO2NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-O-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-雜環(huán)基；-O-(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基；R12選自齒素;氰基;=O ;輕基;。卜6燒基;。卜6燒氧基;C2_6鏈稀基;C2_6塊基;C3_6環(huán)烷基;c3_6 環(huán)烯基；-(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-c( = O) OR5a 廠(CH2)m_0C( = O) R5a ；-(CH2)m-C( = O) R5a ;-(CH2)m-S (O)nR5a;-(CH2) m-N(R7) C ( = 0)R8a ；-(CH2)m-C( = 0) NR7aR8a ；-(CH2)m-S02NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-0_(CH2)m-芳基；_(CH2)m-雜環(huán)基；-0_(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基；其中，在R11和R12中，C^6烷基、C^6烷氧基、C2_6鏈烯基和C2_6炔基各自任選地被一個或多個R14取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選地被一個或多個R15取代基取代；R13選自齒素；氰基；輕基；=O;氧化物(當R13連接于N或S時)；二氧化物(當R13連接于S時)；任選地被一個或多個R11取代基取代的C^6烷基；任選地被一個或多個R11取代基取代的CV6烷氧基；任選地被一個或多個R11取代基取代的C2_6鏈烯基；任選地被一個或多個Rn取代基取代的C2_6炔基；任選地被一個或多個R12取代基取代的C3_6環(huán)烷基；任選地被一個或多個R12取代基取代的C3_6環(huán)烯基；任選地被一個或多個R12取代基取代的芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜環(huán)基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2) m-C( = O) OR5 ；-(CH2) m-0C( = O) R5 (CH2) m_C( = O) R5 ；-(CH2)m-s (0) nR5 ； - (CH2) m-N (R7) C ( = 0) R8 ; - (CH2) m_C ( = 0) NR7R8 ； - (CH2) m-S02NR9R10 ； - (CH2) m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-O-(CH2)m-芳基；_ (CH2)m-雜環(huán)基；-O-(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-0-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基可以任選地被一個或多個R12取代基所取代；且Ar選自任選地被一個或多個R13取代基取代的6-元芳基；任選地被一個或多個R13 取代基取代的5或6-元雜芳基；任選地被一個或多個R13取代基取代的二環(huán)芳基；和任選地被一個或多個R13取代基取代的二環(huán)雜芳基；R14選自輕基；齒素;氰基;。卜4燒基;。卜4燒氧基;。卜4燒氧基-C2_4燒氧基；輕基-C2_4 烷氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2) m-c( = O) OR5a 廠(CH2) m_0C( = O) R5a (CH2) m_C(=O) R5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-N (R7a) C ( = 0) R8a ；- (CH2) m-C = ONR7aR8a ；和-(CH2)^-SO2NR9aR10a ； R15選自輕基；齒素；氛基；Ci_4燒基；Ci_4燒氧基；Ci_4燒氧基-C2_4燒氧基；輕基-C2_4 烷氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2) m-c( = O) OR5a 廠(CH2) m_0C( = O) R5a (CH2) m_C(=O) R5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-N (R7a) C ( = 0) R8a ；-(CH2) m-C ( = 0) NR7aR8a ；和-(CH2)^-SO2NR9aR10a ；1^選自任選地被一個或多個選自羥基、Cy烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的C1-S燒基；任選地被一個或多個選自輕基、q_4燒基、Cu燒氧基、齒素和氛基的取代基所取代的環(huán)燒基；任選地被一個或多個選自輕基、Cu燒基、Cp4燒氧基、1 素和氛基的取代基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自輕基、Cj_4燒基、Cj_4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜環(huán)基；R7a和R8a是相同的或不同的，且獨立地選自氫；任選地被一個或多個選自羥基、CV4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8燒基；任選地被一個或多個輕基、C^4燒基、C^4燒氧基、齒素和氰1基所取代的c3_8環(huán)燒基；任選地被一個或多個輕基、(V4燒基、Cu燒氧基、鹵素和氰基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、Cy烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、CV4烷基、C1^4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜環(huán)基；或者NR7aR8a形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、CV4?；h烷氧基擬基和Cu燒基橫酸基的取代基所取代；且R9a和Rltla是相同的或不同的，且獨立地選自氫；任選地被一個或多個選自羥基、C^4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8燒基；任選地被一個或多個選自輕基、q_4燒基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的c3_8環(huán)烷基；任選地被一個或多個選自羥基、Cj-4燒基、Cj_4燒氧基、齒素和氛基的取代基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自輕基、(V4烷基、(V4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、C^4燒基、C^4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的雜環(huán)基。本發(fā)明尤其還提供了 如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗溆糜陬A防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶(特別是CDK-4和/或CDK-6)介導的疾病狀態(tài)或病癥。 用于預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶(特別是CDK-4和/或CDK-6)介導的疾病狀態(tài)或病癥的方法，所述方法包括向有需要的個體施用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?用于緩解或降低由細胞周期蛋白依賴性激酶(特別是CDK-4和/或CDK-6)介導的疾病狀態(tài)或病癥的發(fā)病的方法，所述方法包括向有需要的個體施用如本文所定義的式 (I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?用于在哺乳動物中治療包括異常細胞生長的或由異常細胞生長引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括以有效抑制異常細胞生長的量向哺乳動物施用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?用于在哺乳動物中緩解或降低包括異常細胞生長的或由異常細胞生長引起的疾病或病癥發(fā)病的方法，所述方法包括以有效抑制異常細胞生長的量向哺乳動物施用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?用于在哺乳動物中治療包括異常細胞生長的或由異常細胞生長引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括以有效抑制CDK激酶(諸如CDK4或CDK6)的量向哺乳動物施用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?用于在哺乳動物中緩解或降低包括異常細胞生長的或由異常細胞生長引起的疾病或病癥發(fā)病的方法，所述方法包括以有效抑制CDK激酶(諸如CDK4或CDK6)的量向哺乳動物施用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(特別是CDK-4和/或CDK-6)的方法，所述方法包括將所述激酶與抑制激酶的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗佑|。 通過使用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗种萍毎芷诘鞍滓蕾囆约っ?特別是CDK-4和/或CDK-6)的活性而調(diào)節(jié)細胞過程(例如細胞分裂)的方法。 用于預防或治療如本文所述的疾病狀態(tài)的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗谥苽渌幬镏械膽茫渲兴鏊幬镉糜诒疚乃x的一種或多種用途。 包含如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗涂伤幱幂d體的藥物組合物。 適合口服施用的形式的包含如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗涂伤幱幂d體的藥物組合物。 用于以水溶液形式施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?，所述?I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗秊樵谒械娜芙舛雀哂?5mg/ml、通常高于50mg/ml、優(yōu)選高于100mg/ml的鹽的形式。 用于藥物中的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?用于診斷和治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態(tài)或病癥的方法，所述方法包括α)篩選患者以確定該患者正在患有或可能患有的疾病或病癥是否是對使用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶(特別是CDK-4和/或CDK-6)活性的化合物的治療敏感的疾病或病癥；和(ii)在因此顯示患者的疾病或病癥是敏感的情況下，然后對患者施用如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗谥苽渌幬镏械膽茫鏊幬镉糜谠谝呀?jīng)被篩選并且已經(jīng)被確定患有下述疾病或病癥或者存在罹患下述疾病或病癥風險的患者中治療或預防疾病狀態(tài)或病癥，所述疾病或病癥對使用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶(特別是CDK-4和/或CDK-6)活性的化合物的治療敏感。 用于在哺乳動物中抑制腫瘤生長的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的 亞組或?qū)嵗?用于(例如在哺乳動物中)抑制腫瘤細胞的生長的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?在哺乳動物(例如人)中抑制腫瘤生長的方法，所述方法包括向哺乳動物(例如人)施用有效抑制腫瘤生長量的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗?抑制腫瘤細胞(例如在哺乳動物中、諸如人中存在的腫瘤細胞)生長的方法，所述方法包括將所述腫瘤細胞與有效抑制腫瘤生長量的如本文所定義的式(I)化合物或其任何的亞組或?qū)嵗佑|?；n用于上文所述的及本文別處所述的任何應用和方法的如本文所定義的化合物。通用優(yōu)詵頂和定義如同本申請的所有其他部分，在該部分中，除非上下文中另外指出，提及的式(I)化合物包括如本文所定義的式(I)的所有亞組，且術語“亞組”包括本文所定義的所有的優(yōu)選項、實施方案、實例和具體化合物。此外，提及的式(I)化合物及其亞組的化合物包括其離子形式、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和受保護形式，如下文所討論-優(yōu)選地，其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物_且更優(yōu)選地，其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物。除非上下文另外指出以下通用優(yōu)選項和定義應當適用于各個Ar、R1、R2、R3、R3a、R4、R5、R5\ R7、R8、R7\ R8\ R9、R10、R9a、R10a、R11、R12、R13、R14、R15、X、Y、m 和 n 及它們的各個亞組、亞定義、實例和實施方案。除非上下文另外要求，任何提及本文的式(I)時還被認為提及了式(I)范圍內(nèi)的任何亞組化合物以及其任何優(yōu)選項和實例。用于本文的術語“治療”及其相關術語是指病癥(例如癌癥)的預防性治療以及根治療法或姑息治療。因此，該術語包括個體或患者已經(jīng)處于所述病癥(例如癌癥)的情況，以及所述病癥(例如癌癥)目前未被經(jīng)歷但預期會出現(xiàn)的情況。術語“治療”及其相關術語還涵蓋了所述病癥被完全和部分減輕或防止。因此，例如就疼痛而言，本發(fā)明化合物可防止存在的病癥惡化、幫助處理病癥或減輕或甚至消除病癥。當以預防性的目的使用時，所述化合物可預防任何病癥的產(chǎn)生或它們可以減輕病癥可能發(fā)展的程度。如本文使用的用于激酶的活性的術語“調(diào)節(jié)”旨在定義蛋白激酶生物學活性水平的變化。因此，調(diào)節(jié)包括引起相關蛋白激酶活性增加或降低的生理學變化。在后者的情況下，可以將調(diào)節(jié)描述為“抑制”。調(diào)節(jié)可以直接或間接發(fā)生，可以由任何機理和在任何生理學水平上介導，包括例如在基因表達水平(包括例如轉(zhuǎn)錄、翻譯和/或翻譯后修飾)上、在編碼直接或間接作用于激酶活性水平的調(diào)控元件的基因的表達水平上。因此，調(diào)節(jié)可以包含激酶的提高的/或抑制的表達或者過-或低-表達，包括基因擴增(即多基因拷貝)，和/或轉(zhuǎn)錄作用引起的增加或減少的表達，以及突變引起的蛋白激酶的高_(或低_)活性和(失活)活化(包括(失活)活化)。術語“調(diào)節(jié)的”和“被調(diào)節(jié)”應做相應解釋。用于本文的如與例如本文所述的激酶結(jié)合使用(和用于例如各種生理學過程、疾病、狀態(tài)、病癥、治療、處理或干預)的術語“介導”旨在起限制性作用，這樣應用該術語的各種過程、疾病、狀態(tài)、病癥、處理和干預是激酶在其中發(fā)揮生物學作用的那些。在該術語用于疾病、狀態(tài)或病癥的情況下，激酶所發(fā)揮的生物學作用可以是直接或間接的，且對于疾病、 狀態(tài)或病癥的癥狀表現(xiàn)(或其病因?qū)W或進展)而言可以是必要的和/或充分的。因此，激酶活性(且特別是異常水平的蛋白激酶活性，例如激酶過表達)無需必需是疾病、狀態(tài)或病癥的近因而是認為所述激酶介導的疾病、狀態(tài)或病癥包括其中僅部分涉及所討論激酶的具有多因素病因和復雜進展的那些疾病、狀態(tài)或病癥。在該術語用于治療、預防或干預的情況下，所述激酶所發(fā)揮的作用可以是直接或間接的，且對于治療、預防的進行或干預的結(jié)果而言可以是必要的和/或充分的。因此，如本文所述的由激酶介導的疾病狀態(tài)或病癥包括對任何特定癌癥藥物或治療的耐受的產(chǎn)生。用于本文的術語“激酶的上調(diào)”定義包括激酶的提高表達或過表達，其包括基因擴增(即多基因復制)和轉(zhuǎn)錄作用導致的增加的表達；和激酶的過度活性和激活，其包括突變導致的激活和穩(wěn)定。術語“過表達”意指與正常水平相比細胞中激酶的升高的水平。這可以由于基因擴增或包括該基因的通路的上調(diào)引起，或由于細胞中蛋白質(zhì)的升高的水平(其由于蛋白質(zhì)的穩(wěn)定或蛋白質(zhì)破壞速度的降低引起)引起。提及疾病狀態(tài)或病癥、諸如癌癥的預防或治療時的范圍包括癌癥的發(fā)病的緩解或降低。術語“干預”是本文用于限定在任何水平造成生理學改變的任何處理的專業(yè)術語。因此，干預可包括誘導或抑制任何生理學過程、事件、生物化學通路或細胞/生物化學事件。本發(fā)明的干預通常引起(或促成)疾病或病癥的治療法、治療或預防。用于本文的應用于兩個或多個化合物和/或活性劑(本文中還稱為組分)的術語“組合產(chǎn)品”旨在定義其中的兩個或多個化合物/活性劑聯(lián)合使用的物質(zhì)。在本文中術語“組合的”和“組合”應做相應解釋。在組合產(chǎn)品中兩個或多個化合物/活性劑的聯(lián)合可以是物理性的或非物理性的。物理性聯(lián)合的組合的化合物/活性劑包括 包含混合(例如在同一單位劑量內(nèi))的所述兩種或多種化合物/活性劑的組合物(例如單一制劑)； 包含以下物質(zhì)的組合物，該物質(zhì)中的所述兩種或多種化合物/活性劑被化學地/物理化學地聯(lián)接(例如通過交聯(lián)、分子聚集或與共用載體部分結(jié)合)； 包含以下物質(zhì)的組合物，該物質(zhì)中的所述兩種或多種化合物/活性劑被化學地/物理化學地共組裝(例如，處于脂囊泡、顆粒(例如微?；蚣{米粒)或乳滴上或其中)； 藥盒、藥物包裝或患者包裝(patient packs),其中共同包裝或共同呈現(xiàn)所述兩種或多種化合物/活性劑(例如作為一批單位劑量的一部分)；非物理性聯(lián)合的組合的化合物/活性劑包括 物質(zhì)(例如非單一制劑)，其包含所述兩種或多種化合物/活性劑中的至少一種以及用于臨時聯(lián)合該至少一種化合物以形成所述兩種或多種化合物/活性劑的物理聯(lián)合體的說明書； 物質(zhì)(例如非單一制劑)，其包含所述兩種或多種化合物/活性劑中的至少一種以及用于所述兩種或多種化合物/活性劑的聯(lián)合療法的說明書； 物質(zhì)，其包含所述兩種或多種化合物/活性劑中至少一種以及用于向己施用(或正施用)所述兩種或多種化合物/活性劑中另外的化合物/活性劑的患者群施用的說明書； 包含所述兩種或多種化合物/活性劑中至少一種的物質(zhì)，所述化合物/活性劑以特別適合與所述兩種或多種化合物/活性劑中另外的化合物/活性劑聯(lián)合使用的量或形式存在。用于本文的術語“聯(lián)合”可指作為同一個總體治療方案的一部分施用的化合物/活性劑。這樣，兩種或多種化合物/活性劑各自的劑量可能不同各自可在同一時間或不同時間施用。因此應理解可以按順序(如之前或之后)或同時施用組合產(chǎn)品的化合物/活性齊U，其采用同一藥物制劑形式(即一起)或不同藥物制劑形式(即分開)。在同一制劑同時施用是作為單一制劑，但在不同藥物制劑同時施用為非單一制劑。根據(jù)給藥途徑的不同，聯(lián)合療法中兩種或多種化合物/活性劑各自的劑量也可以不同。用于本文的術語“藥盒”指一批一種或多種單位劑量的藥物組合物以及定量工具(如測量裝置)和/或遞送工具(如吸入器或注射器)，其任選全部裝在共用的外包裝內(nèi)。在裝有兩種或多種化合物/活性劑的組合的藥盒中，單種化合物/活性劑可為單一或非單一制劑。可將單位劑量裝在泡罩包裝內(nèi)。藥盒還可任選包含使用說明書。用于本文的術語“藥物包裝”指任選裝在共用外包裝內(nèi)的一批一種或多種單位劑量的藥物組合物。在裝有兩種或多種化合物/活性劑的組合的藥物包裝中，單種化合物/活性劑可為單一或非單一制劑?？蓪挝粍┝垦b在泡罩包裝內(nèi)。藥物包裝還可任選包含使用說明書。用于本文的術語“患者包裝”指給患者處方的包裝，其包含整個療程的藥物組合物。患者包裝通常包含一個或多個泡罩包裝。與其中藥劑師從大批量供應中分出患者的藥物供應的傳統(tǒng)處方相比，患者包具有優(yōu)點，因為患者總能使用包含在患者包中的藥品說明書，而在患者處方中通常沒有該說明書。己顯示加入包裝說明書可改善患者對醫(yī)囑的依從性。除非上下文另外指出以下通用優(yōu)選項和定義應當用于本文所述基團。用于本文的術語“芳基”是指具有芳香性的碳環(huán)基團?！胺蓟笨梢允菃苇h(huán)的或多環(huán)的。優(yōu)選的芳基是具有6至12個環(huán)原子、更通常6至10個環(huán)原子的單環(huán)和二環(huán)芳基。當芳基基團是多環(huán)基團時，其一個或多個環(huán)可以是非芳族的，條件是至少一個環(huán)是芳族的。在此類多環(huán)系統(tǒng)中，所述基團可經(jīng)其芳族環(huán)或經(jīng)非芳族環(huán)連接。具體的芳基包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。用于本文的術語“雜芳基”是指具有芳香性的雜環(huán)基團?！半s芳基”可以是單環(huán)的或多環(huán)的。優(yōu)選的雜芳基是具有5至12個環(huán)原子、更通常5至10個環(huán)原子的單環(huán)和二環(huán)基團。當雜芳基基團是多環(huán)基團時，其一個或多個環(huán)可以是非芳族的，條件是至少一個環(huán)是芳族的。在此類多環(huán)系統(tǒng)中，所述基團可經(jīng)其芳族環(huán)或經(jīng)非芳族環(huán)連接。雜芳基的實例是包含5至12個環(huán)原子、且更通常6至10個環(huán)原子的單環(huán)和二環(huán)基團。雜芳基可以是例如5元或6元單環(huán)或者由稠合的5和6元環(huán)或兩個稠合的6元環(huán)或例如兩個稠合的5元環(huán)所形成的二環(huán)結(jié)構。各環(huán)可包含多至約4個通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常雜芳環(huán)包含多至4個雜原子、更通常多至3個雜原子、更通常多至2個雜原子，例如一個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環(huán)包含至少一個環(huán)氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可以如在咪唑或吡啶的情況中為堿性，或者如在吲哚或吡咯氮的情況中基本為非堿性。通常存在于雜芳基(包括環(huán)的任何氨基取代基)中的堿性氮原子數(shù)目少于5。 5元雜芳基的實例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、5惡唑、惡二唑、5惡三唑、異1^惡唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。6元雜芳基的實例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪基團。二環(huán)雜芳基可以是例如選自以下的基團a)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5_或6_元環(huán)稠合的苯環(huán)；b)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡啶環(huán)；c)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的嘧啶環(huán)；d)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡咯環(huán)；e)與包含I或2個環(huán)雜原子的5_或6_元環(huán)稠合的吡唑環(huán)；f)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡嗪環(huán)；g)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的咪唑環(huán)；h)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的P惡唑環(huán)；i)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異5惡唑環(huán)；i)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噻唑環(huán)；k)與包含I或2個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異噻唑環(huán)；I)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的噻吩環(huán)；m)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5_或6_元環(huán)稠合的呋喃環(huán)；η)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5_或6_元環(huán)稠合的環(huán)己基環(huán)；和ο)與包含1、2或3個環(huán)雜原子的5-或6_元環(huán)稠合的環(huán)戊基環(huán)。包含稠合于另一個5元環(huán)的5元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體實例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，l-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[l，2-a]咪唑)。包含稠合于5元環(huán)的6元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體實例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并Pji唑、異苯并^惡唑、苯并異^惡唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、異苯并呋喃、噴哚、異吲哚、中氮茚、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、噴唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[l，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑并吡啶和吡唑并吡啶(例如吡唑并[l，5-a]吡啶)。包含兩個稠合的6元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體實例包括但不限于喹啉、異喹啉、苯并二氫吡喃、二氫苯并噻喃、色烯、異色烯、苯并二氫吡喃、異色滿、苯并二 5惡烷、喹嗪、苯并13惡嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、萘啶和蝶啶基團。雜芳基的一個亞組包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、5惡唑基、惡二唑基、惡三唑基、異K惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氫吡喃基、二氫苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并5惡唑基、苯并異巧惡唑、苯并噻唑基和苯并異噻唑、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、色烯基、異色烯基、異色滿基、苯并二巧惡烷基、喹嗪基、苯并5惡嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基和蝶啶基。
包含芳族環(huán)和非芳族環(huán)的多環(huán)雜芳基的實例包括四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氫苯并呋喃、2, 3-二氫-苯并[1,4] 二烯、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯、4，5,6, 7-四氫苯并呋喃、四氫三唑并吡嗪、二氫吲哚和茚滿基團。包含一個芳族環(huán)和一個非芳族環(huán)的二環(huán)雜芳基的另外的實例是5，6- 二氫-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪基環(huán)，例如5，6-二氫-8H-咪唑并[l，2_a]吡嗪_7_基環(huán)。術語“含氮雜芳基環(huán)”是指具有至少一個環(huán)氮原子的雜芳基。此外”各環(huán)可包含多至約3個其他的通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常所述雜芳基環(huán)可包含多至3個雜原子，例如1、2或3個，更通常包含多至2個氮原子，例如一個氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可以如在咪唑或吡啶的情況中為堿性，或者如在吲哚或吡咯氮的情況中基本為非堿性。通常存在于雜芳基(包括環(huán)的任何氨基取代基)中的堿性氮原子數(shù)目少于5。含氮雜芳基的實例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、P惡唑基、P惡二唑基、噻二唑基、5惡三唑基、異T惡唑基、噻唑基、異噻唑基、呋咱、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、三唑基(例如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并巧惡唑基、苯并異5惡唑、苯并噻唑基和苯并異噻唑、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、異二氫叼丨哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤[6-氨基嘌呤]、鳥嘌呤[2-氨基-6-羥基嘌呤])、吲唑基、喹嗪基、苯并5惡嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3- 二氮雜萘基、萘啶基和蝶啶基。包含芳族環(huán)和非芳族環(huán)的含氮多環(huán)雜芳基的實例包括四氫異喹啉基、四氫喹啉基和_■氣噴噪基。用于本文的術語“雜環(huán)基”是指非芳族雜環(huán)。此類非芳族雜環(huán)可以具有3至12個環(huán)原子、通常具有4至12個環(huán)原子、且更通常具有5至10個環(huán)原子。所述雜環(huán)基可以是單環(huán)的或多環(huán)的，且優(yōu)選地是單環(huán)或二環(huán)的。所述雜環(huán)基環(huán)通常具有I至5個通常選自氮、氧和硫的雜原子環(huán)成員(更通常1、2、3或4個雜原子環(huán)成員)。多環(huán)基團諸如二環(huán)基團可以是稠合環(huán)系統(tǒng)、橋環(huán)系統(tǒng)或螺環(huán)系統(tǒng)。用于本文的術語“稠合環(huán)系統(tǒng)”意指其中兩個環(huán)共用兩個原子的環(huán)系統(tǒng)，而術語“橋環(huán)系統(tǒng)”是指其中兩個環(huán)共用多于兩個原子的環(huán)系統(tǒng)，參見例如高等有機化學(Advanced Organic Chemistry), Jerry March,第四版，WileyInterscience，第131-133頁，1992。用于本文的術語“螺環(huán)系統(tǒng)”是指其中兩個環(huán)共用一個原子的環(huán)系統(tǒng)。稠合的雜環(huán)基環(huán)系統(tǒng)的實例包括諸如以下的結(jié)構
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽、互變異構體、溶劑化物或N-氧化物
2.依據(jù)權利要求I的式(I)化合物或其鹽、互變異構體、溶劑化物或N-氧化物 其中X 是 N、N+-CT 或 CR3 ；Y是 N、N+-CT 或 CR3a ； R1和R2獨立地選自氧；齒素;氰基;輕基;。卜8燒基;。卜8燒氧基;C2_8鏈稀基;C2_8塊基；C3_8 環(huán)烷基；C2_8 環(huán)烯基；芳基；雜環(huán)基；雜芳基；0R5 ;C = OR5 ;C = OOR5 ；0C = OR5 ；S (O)nR5 ；NR7R8 ；NR7C = OR8 ；C = ONR7R8 ；SO2NR9R10 ;其中 C1^ 烷基、C1^ 烷氧基、C2_8 鏈烯基和 C2_8 炔基各自任選地被一個或多個Rn取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、C2_6環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選地被一個或多個R12取代基取代；n是0、1或2 ；m 是 0、1、2 或 3 ； 或者R1和R2與它們所連接的原子一起連接形成芳族的或非芳族的4至7元環(huán)，其中所述芳族或非芳族的環(huán)包含0、1或2個選自O、N和S的雜原子環(huán)成員，其中芳族或非芳族的環(huán)任選地被一個或多個R13取代基所取代；R3 選自氫；鹵素；氰基；0R5 ；C = OR5 ；0C = OR5 ；C = OOR5 ；S (O)nR5 ；NR7R8 ；NR7C = OR8 ；C=ONR7R8 ；SO2NR9R10 ;(^6烷基；C2_6鏈烯基；C2_6炔基；C3_6環(huán)烷基；5或6元芳基；和5或6元雜芳基；R3a 選自氫;鹵素；氰基；0R5 ；C = OR5 ；0C = OR5 ；C = OOR5 ；S(O)nR5 ；NR7R8 ；NR7C = OR8 ；C = ONR7R8 ；SO2NR9R10 烷基;C2_6鏈烯基;C2_6炔基;C3_6環(huán)烷基;5或6元芳基;和5或6元雜芳基； 其中，在R3和R3a中，CV6烷基、C^6烷氧基、C2_6鏈烯基和C2_6炔基各自任選地被一個或多個Rn取代基取代；且C3_6環(huán)烷基、5-或6-元芳基和5-或6-元雜芳基各自任選地被一個或多個R12取代基取代； R5選自Cp8燒基；C3_8環(huán)燒基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基； R7和R8是相同的或不同的，且獨立地選自氫烷基；C3_8環(huán)烷基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；或者NR7R8形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個R12取代基取代； R9和Rki是相同的或不同的，且獨立地選自氫；(^_8烷基；C3_8環(huán)烷基；芳基；雜芳基；和雜環(huán)基；或者NR9Rki形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個R12取代基取代； 其中，在R5、R7> R8、R9和Rw中，CV8烷基任選地被一個或多個R11取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自任選地被一個或多個R12取代基取代； Rn選自齒素；氰基；=0;輕基；(V6燒基；Ci_6燒氧基；C2_6鏈烯基；C2_6塊基；C3_6環(huán) 烷基；C3_6 環(huán)烯基；芳基；雜芳基；雜環(huán)基；-(CH2)m-NR7aR8a「(CH2)m-C00R5a ；-(CH2)m_0C =OR5a ；-(CH2)m-C = OR5a (CH2) ^-S (O)nR5 ；-(CH2)m-NR7aC = OR8a (CH2)ni-C = ONR7aR8a ；-(CH2)m-S02NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-0_(CH2)m-芳基；_(CH2)m-雜環(huán)基；-0_(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基； R12選自齒素；氰基；=0 ;輕基；Ci_6燒基；Ci_6燒氧基；C2_6鏈烯基；C2_6塊基；C3_6 環(huán)烷基；C3_6 環(huán)烯 S;-(CH2)m-NR7aR8a;-(CH2)m-COOR5a;-(CH2)m-OC = OR5a5-(CH2)m-C = OR5a ； - (CH2) m-S (0) nR5a ； - (CH2) m-NR7C = OR8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ；-(CH2)m-S02NR9aR10a ；-(CH2)m-芳基；-(CH2)m-O-芳基；-0_(CH2)m-芳基；_(CH2)m-雜環(huán)基；-0_(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基； 其中，在R11和R12中，CV6烷基、CV6烷氧基、C2_6鏈烯基和C2_6炔基各自任選地被一個或多個R14取代基取代；且C3_8環(huán)烷基、C3_6環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選地被一個或多個R15取代基取代； R13選自鹵素；氰基；輕基；=0;氧化物(當R13連接于N或S時)；二氧化物(當R13連接于S時)；任選地被一個或多個R11取代基取代的CV6烷基；任選地被一個或多個R11取代基取代的Cu烷氧基；任選地被一個或多個R11取代基取代的C2_6鏈烯基；任選地被一個或多個Rn取代基取代的C2_6炔基；任選地被一個或多個R12取代基取代的C3_6環(huán)烷基；任選地被一個或多個R12取代基取代的C3_6環(huán)烯基；任選地被一個或多個R12取代基取代的芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜環(huán)基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2)m-COOR5 ；-(CH2)m-OC = OR5 ；-(CH2)m-C = OR5 ；-(CH2)m-S(O)nR5 ；-(CH2)m-NR7C = OR8 ；-(CH2)m_C = ONR7R8 ；-(CH2)m-S02NR9R10 廠(CH2)m-芳基；-(CH2)m-0_芳基；-0-(CH2)m-芳基；_ (CH2)m-雜環(huán)基；-0-(CH2)m-雜環(huán)基；和-(CH2)m-O-雜環(huán)基，其中芳基或雜環(huán)基可以任選地被一個或多個R12取代基所取代；且 Ar選自任選地被一個或多個R13取代基取代的6-元芳基；任選地被一個或多個R13取代基取代的5或6-元雜芳基；任選地被一個或多個R13取代基取代的二環(huán)芳基；和任選地被一個或多個R13取代基取代的二環(huán)雜芳基； R14選自輕基；齒素；氛基；Ci_4燒基；(V4燒氧基；Ci_4燒氧基-C2_4燒氧基；輕基_C2_4燒氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-COOR5a ；-(CH2)m-OC = OR5a ；-(CH2)m-C = OR5a ；-(CH2)m-S(O)nR5a ；-(CH2)m-NR7aC = OR8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ;和-(CH2)m-SO2NR9aR10a ； R15選自輕基；齒素；氛基；Ci_4燒基；(V4燒氧基；Ci_4燒氧基_C2_4燒氧基；輕基_C2_4燒氧基；(CH2)m-NR7aR8a ；-(CH2)m-COOR5a ；-(CH2)m-OC = OR5a ；-(CH2)m-C = OR5a ；-(CH2)m-S(O)nR5a ；-(CH2)m-NR7aC = OR8a ；-(CH2)m-C = ONR7aR8a ;和-(CH2)ni-SC^NR9aR10a ； R5a選自任選地被一個或多個選自羥基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的CV8燒基；任選地被一個或多個選自輕基、Cj_4燒基、Cp4燒氧基、齒素和氛基的取代基所取代的C3-S環(huán) 燒基；任選地被一個或多個選自輕基、q_4燒基、Cu燒氧基、齒素和氛基的取代基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自輕基、Cj_4燒基、Cj_4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜環(huán)基； R7a和R8a是相同的或不同的，且獨立地選自氫；任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的Cu燒基；任選地被一個或多個輕基、C^4燒基、q_4燒氧基、齒素和氰1基所取代的c3_8環(huán)燒基；任選地被一個或多個輕基、(V4燒基、Cu燒氧基、齒素和氰基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、C1^4烷基、C1^4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜環(huán)基；或者NR7aR8a形成非芳族的4至7元環(huán)，其任選地包含第二個選自O、N和s的雜原子，且任選地被一個或多個選自羥基、(V4烷基、CV4?；?、q_4烷氧基擬基和Cu燒基橫酸基的取代基所取代；且 R9a和Ricia是相同的或不同的，且獨立地選自氫；任選地被一個或多個選自羥基、Cy烷氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的CV8燒基；任選地被一個或多個選自輕基、Cu燒基、(V4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的c3_8環(huán)烷基；任選地被一個或多個選自羥基、CV4燒基、C^4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的芳基；任選地被一個或多個選自輕基、Cj_4烷基、CV4烷氧基、鹵素和氰基的取代基所取代的雜芳基；和任選地被一個或多個選自羥基、Cj-4燒基、Cj_4燒氧基、齒素和氰1基的取代基所取代的雜環(huán)基。
3.依據(jù)權利要求I的化合物，其中Q是CH。
4.依據(jù)權利要求I的化合物，其中Q是N。
5.依據(jù)權利要求I至4中任意一項的化合物，其中Y是CR3。
6.依據(jù)權利要求5的化合物，其中Y是CH。
7.依據(jù)權利要求I至6中任意一項的化合物，其中X是N或C-CN。
8.依據(jù)權利要求7的化合物，其中X是N。
9.依據(jù)權利要求7的化合物，其中X是C-CN。
10.依據(jù)前述權利要求中任意一項的化合物，其中Ar選自苯基；萘基；包含一個氮環(huán)成員并任選地包含另一個選自0、N和S的雜原子環(huán)成員的5-元雜芳基環(huán)；包含一個或兩個氮環(huán)原子的6-元雜芳基環(huán)；包含9或10個環(huán)成員的二環(huán)雜芳基環(huán)，其中一個或兩個環(huán)成員是選自O、N和S的雜原子；所述Ar基團各自任選被一個或多個R13取代基所取代。
11.依據(jù)權利要求10的化合物，其中Ar選自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、嘧啶基、萘基、異喹啉基、苯并咪唑基、氮雜苯并咪唑基、吡啶并吡唑基、喹啉基、吲哚基、氮雜吲哚基、異喹啉基和2，3- 二氫苯并呋喃基，其各自任選被一個或多個R13取代基所取代。
12.依據(jù)權利要求11的化合物，其中Ar是任選被一個或多個R13取代基所取代的異喹琳基環(huán)。
13.依據(jù)權利要求12的化合物，其中異喹啉基環(huán)是4-異喹啉基環(huán)。
14.依據(jù)權利要求11的化合物，其中Ar是任選地被一個或多個R13取代基所取代的吡唑基環(huán)。
15.依據(jù)權利要求11的化合物，其中Ar是任選被一個或多個R13取代基所取代的氮雜吲哚基環(huán)。
16.依據(jù)前述權利要求中任意一項的化合物，其中Ar是未被取代的或被一個或多個選自齒素、CV4燒氧基、Cu燒基、氨基、單-或二 -(V2燒基氨基、單-或二 -(V2燒基氨基-(V2燒基的取代基所取代。
17.依據(jù)權利要求16的化合物，其中是未被取代的。
18.依據(jù)前述權利要求中任意一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接碳原子一起形成4至7元芳族或非芳族的環(huán)，所述環(huán)任選地被一個或多個R13取代基所取代。
19.依據(jù)權利要求18的化合物，其中R1和R2與它們所連接碳原子一起形成6-元芳族環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個或兩個氮環(huán)成員，且任選地被一個或多個R13取代基所取代。
20.依據(jù)權利要求19的化合物，其中R1和R2與它們所連接碳原子一起形成苯環(huán)，所述苯環(huán)任選地被一個或多個R13取代基所取代。
21.依據(jù)權利要求19的化合物，其中R1和R2與它們所連接碳原子一起形成吡啶環(huán)，所述吡啶環(huán)任選地被一個或多個R13取代基所取代。
22.依據(jù)權利要求18至21中任意一項的化合物，其中存在一個或兩個取代基且所述取代基選自 羥基； 氟； 氯； 氰基； 包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自氧、氮和硫的雜原子環(huán)成員的5-9元單環(huán)的或二環(huán)的雜環(huán)基團，其中所述雜環(huán)基團任選地被CV6烷基、羥基、OP ( = 0) (OH)2,OC (0)R5a或NR7aR8a取代； 任選地被CV4烷基取代的5或6元雜芳基； 包含稠合于咪唑環(huán)的具有0、1或2個氮環(huán)成員的6元非芳族環(huán)的9元雜芳基；-O-(CH2)ffl-雜環(huán)基，其中m是0、1或2，且雜環(huán)基是包含一個氮雜原子環(huán)成員并任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子環(huán)成員的4至7元飽和的環(huán)，且其中所述飽和的環(huán)任選地被一個或多個Cu烷基所取代； 任選地被一個或多個選自羥基和NR7aR8a的取代基所取代的Cu烷氧基； 任選地被一個或多個NR7aR8a取代基所取代的Cu烷基； (CH2)m-NR7R8,其中m是1、2或3，且NR7R8形成非芳族的4至7元環(huán)，該環(huán)任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個選自C^6烷基和NR7aR8a的R12a取代基所取代；和 -(CH2) m-C( = 0) NR7R8 ； 其中m是0，且R7、R7a、R8和R8a如所定義。
23.依據(jù)權利要求18至21中任意一項的化合物，其中存在一個或兩個R13取代基，且所述取代基選自鹵素；氰基；輕基；任選地被一個或多個Rn取代基取代的CV6烷基；任選地被一個或多個Rn取代基取代的Cu烷氧基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜芳基；任選地被一個或多個R12取代基取代的雜環(huán)基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2)m-C = ONR7R8 ;其中NR7R8, R11、R12和m如權利要求I或權利要求2中所定義。
24.依據(jù)權利要求23的化合物，其中一個或兩個R13取代基選自 羥基； 氟； 氯； 氰基； 包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自氧、氮和硫的雜原子環(huán)成員的5-7元雜環(huán)基團，其中所述雜環(huán)基團任選地被C^6烷基或NR7aR8a取代； 任選地被CV4烷基取代的5或6元雜芳基； 任選地被一個或多個選自羥基和NR7aR8a的取代基所取代的Cu烷氧基； 任選地被一個或多個NR7aR8a取代基取代的Cu烷基； (CH2)m-NR7R8,其中m是1、2或3，且NR7R8形成非芳族的4至7元環(huán)，該環(huán)任選地包含第二個選自O、N和S的雜原子，且任選地被一個或多個選自C^6烷基和NR7aR8a的R12a取代基取代；和-(CH2)m-C = ONR7R8 ； 其中m是0，且R7、R7a、R8和R8a如本文所定義。
25.依據(jù)權利要求24的化合物，其中一個或兩個R13a取代基選自 羥基； 氟； 包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自0、N和S的雜原子環(huán)成員的5-7元非芳族雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選地被一個或兩個選自Cp4烷基和NR7bR8b的取代基取代； 任選地被一個或兩個獨立選自羥基和NR7bR8b的取代基取代的Q_4烷氧基； 任選地被NR7bR8b取代的Q_4烷基； 包含氮環(huán)成員和多至兩個另外的選自N、S和0的雜原子環(huán)成員的5-元雜芳基，條件是所述兩個另外的雜原子環(huán)成員中不超過一個可以是0或S ;其中所述雜芳基任選地被Cy烷基取代；和 -C = ONR7bR8b ； 其中R7b和R8b各自選自氫和Cy烷基，或者NR7bR8b形成選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮雜革、二氮雜革、嗎啉和硫嗎啉的飽和的雜環(huán)基團，其中所述飽和的雜環(huán)基團任選地被Cy烷基、氨基、單-Ch烷基或二 -Ch烷基取代。
26.依據(jù)權利要求I或權利要求2的化合物，其中R13選自任選地被一個或多個R12取代基取代的含氮雜芳基；(CH2)m-NR7R8 ；-(CH2)m-C = 0R5，其中 m 是 0 (CH2)m-C = ONR7R8,其中m是0 ; (CH2)ffl-雜環(huán)基、-O-(CH2)m-雜環(huán)基和-(CH2)m-O-雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基是合氮雜環(huán)基團且可以任選地被一個或多個R12取代基取代。
27.依據(jù)前述權利要求中任意一項的化合物，其中存在一個R13取代基。
28.依據(jù)權利要求I至26中任意一項的化合物，其中存在兩個R13取代基。
29.依據(jù)權利要求2的化合物，其具有式(II)的結(jié)構
30.依據(jù)權利要求29的化合物，其中V是C-R13且W是CH或N。
31.依據(jù)權利要求29或權利要求30的化合物，其具有式(IIa)的結(jié)構
32.依據(jù)權利要求31的化合物，其中R13選自鹵素；氰基；羥基；=0;氧化物(當R13連接于N或S時)；任選地被一個或多個Rlla取代基取代的CV6烷基；任選地被一個或多個Rlla取代基取代的Cu烷氧基；任選地被一個或多個R12a取代基取代的C3_6環(huán)烷基；任選地被一個或多個 R12a 取代基取代的雜環(huán)基；(CH2)m-NR7bR8b ；-(CH2)m-C( = 0)0R5b (CH2)m_C(=0)NR7bR8b「(CH2) ffl-雜環(huán)基；-0- (CH2) ffl-雜環(huán)基；和-(CH2) ffl-0-雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可以任選地被一個或多個R12a取代基取代。
33.依據(jù)權利要求29或權利要求30的化合物，其具有式(IIb)的結(jié)構 或其鹽、溶劑化物、互變異構體或N-氧化物；其中X’是N或C-CN ;W選自N、CH和C-R13 ；V是0、1或2 ;且Ar和R13如前述權利要求中任意一項所定義。
34.依據(jù)權利要求29至33中任意一項的化合物，其中Ar基團選自未被取代的或被取代的異喹啉、吡唑和氮雜吲哚(特別是6-氮雜-吲哚-4基)基團。
35.依據(jù)權利要求34的化合物，其具有式(III)的結(jié)構
36.依據(jù)權利要求35的化合物，其中R13a是氫或甲基且R13b是甲基。
37.依據(jù)權利要求34的化合物，其具有式(IV)的結(jié)構
38.依據(jù)前述權利要求中任意一項的化合物，其中一個R13取代基選自 (a)-Om-((V4-亞燒基)n-[Sol],其中m是0或I,且n是0或I,且亞燒基是直鏈的或支鏈的，條件是當m和n都是I且Sol通過氮原子連接于Cy-亞烷基時，在Cy-亞烷基中必須有至少兩個碳原子在0和[Sol]之間的鏈上；(b)-(C= 0)-[Sol]； (c)(SO2)-[Sol] (d)單-或二羥基-c2_4-烷氧基，條件是當存在兩個羥基時，它們不連接于同一個碳原子；且 其中[Sol]選自 (i)NR18R19,其中R18選自氫和Cu烷基，其中Cu烷基任選地被羥基、氨基或單-或二-甲基氨基取代；且1 19選自R18和單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含4至8個環(huán)成員且包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自N和0的雜原子環(huán)成員；且其中單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自Cy烷基、羥基、氨基、單-Cu-烷基氨基和單-CV2-烷基氨基和任選被取代的4至6元飽和的雜環(huán)，所述4至6元飽和的雜環(huán)包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自氮和氧的環(huán)成員，其中4至6元飽和的雜環(huán)的任選的取代基選自羥基和甲基；和 (ii)單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)，其包含4至8個環(huán)原子，并包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自N和0的雜原子環(huán)成員；且其中所述單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個選自以下的取代基取代-.Ch烷基、羥基、-OP ( = 0) (OH)2、氨基、氨基-Cy烷?；趸?、單-C^2-烷基氨基和單-C^2-烷基氨基和任選被取代的4至6元飽和的雜環(huán)，所述4至6元飽和的雜環(huán)包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自氮和氧的環(huán)成員，其中4至6元飽和的雜環(huán)的任選的取代基選自羥基和甲基。
39.依據(jù)權利要求38的化合物，其中[Sol]是 (i)NR18R19,其中R18選自氫和Cu烷基，其中Cu烷基任選地被羥基、氨基或單-或二-甲基氨基取代；且1 19選自R18和單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)包含4至8個環(huán)成員并包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自N和0的雜原子環(huán)成員；且其中所述單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個選自以下的取代基取代-A-4烷基、羥基、氨基、單-Cu-烷基氨基和單-CV2-烷基氨基和任選被取代的4至6元飽和的雜環(huán)，所述4至6元飽和的雜環(huán)包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自氮和氧的環(huán)成員，其中4至6元飽和的雜環(huán)的任選的取代基選自羥基和甲基；且 (ii)單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)，其包含4至8個環(huán)成員并包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自N和0的雜原子環(huán)成員；且其中所述單環(huán)的和二環(huán)的飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個選自以下的取代基取代=Ch烷基、羥基、氨基、單-CV2-烷基氨基和單-Cu-烷基氨基和任選被取代的4至6元飽和的雜環(huán)，所述4至6元飽和的雜環(huán)包含一個氮環(huán)成員并任選地包含第二個選自氮和氧的環(huán)成員，其中4至6元飽和的雜環(huán)的任選的取代基選自羥基和甲基。
40.依據(jù)權利要求I的化合物,其選自 [2-(2,6- 二氟-苯基)_吡啶-4-基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)_1H_咪唑-2-基]-甲酮；[2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-[6- (4-甲基-哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (6/ -氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-(5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； IH-咪唑-2-基)-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-(2-苯基-吡啶-4-基)-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-(3-噻吩-3-基-苯基)-甲酮； [2-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-(IH-咪唑-2-基)-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-[2-(3_甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (3-氯-5-噻吩-3-基-苯基)-(lH-咪唑-2-基)-甲酮； (3/ -氨基-聯(lián)苯-3-基)-(lH-咪唑-2-基)-甲酮； (3-氯-5-噻唑-4-基-苯基)-(lH-咪唑-2-基)-甲酮； (3，5-二-噻吩-3-基-苯基)-(111-咪唑-2-基)-甲酮； (1H-咪唑-2-基)-[3-(1_甲基-IH-吡唑-3-基)-5-噻吩-3-基-苯基]-甲酮； [2-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-(IH-咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2-(3，5- 二甲基-異5惡唑-4-基)_吡啶-4-基]-(5-嗎啉-4-基甲基-I H-苯并咪唑-2-基)-甲酮； (5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-苯基-吡啶-4-基)-甲酮； [2- (2,6- 二氟-苯基)-吡啶-4-基]-(5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2-(2，6-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-(IH-咪唑-2-基)-甲酮； [2-(4-羥基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-(5-嗎啉-4-基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [4- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基甲基)-IH-咪唑-2-基]-[2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (6-氯-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-(5- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； [2- (2-氟-6-甲氧基-苯基)-I-氧基-吡啶-4-基]-[5- (4-氧基-嗎啉-4-基甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； (4- 二甲 基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)- (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮(甲酸鹽)； [2-(2,3- 二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-(4- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮(鹽酸鹽)； (4-羥基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮(甲磺酸鹽)； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[4-(1-甲基氨基-乙基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(三氟乙酸鹽)； (5，6_ 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-(5 '-乙基氨基甲基_[2，3 ']聯(lián)吡啶-4-基)_甲酮(甲酸鹽)； [5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (6- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮；2- (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸哌啶_4_基酰胺(甲酸鹽)； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[5- (4-甲基-哌嗪-I-基甲基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(甲酸鹽)； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(甲酸鹽)； 5-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-羰基]-2'-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲腈(三氟乙酸鹽)； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮(鹽酸鹽)； (2-異喹啉-4-基-卩比啶-4-基)-[5-(4_甲基-哌嗪-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-(5-哌嗪-I-基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮；[5-(3-氨基-吡咯烷-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2_異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (5-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-IH-苯并咪唑-2-基)-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (5，7-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(5'-乙基氨基甲基-[2，3']聯(lián)吡啶_4_基)-甲酮(鹽酸鹽)； (5，7-二氟-IH-苯并咪唑-2-基)-(5'-乙基氨基甲基-4'-甲基-[2，3']聯(lián)吡啶-4-基)_甲酮(鹽酸鹽)； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(5'-乙基氨基甲基-[2，3/ ]聯(lián)吡啶-4-基)-甲酮(甲酸鹽)； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6- (4-甲基-哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]甲酮；[5-(2，3-二羥基-丙氧基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； 2-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I-甲基-哌唳~4~基)-酰胺； 2-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I-甲基-哌唳~4~基)-酰胺； 4- (5,6- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-羰基)-2- (5-乙基氨基甲基-吡啶-3-基)-芐月青; [2-(2,3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-1-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [5-(4-異丙基-哌嗪-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2_異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]_(4'-甲基-6'-哌嗪-1-基-[2，3']聯(lián)吡啶-4-基)-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (7-甲基-IH-吲哚-3-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (5-甲基-IH-吡唑-4-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]_(4'-甲基-[2，3']聯(lián)吡啶-4-基)_甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (1H-吲哚-3-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (1H-吲哚-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-吡唑并[I，5-a]吡啶-3-基-吡啶-4-基)-甲酮(甲磺酸鹽); [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)_甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(2_萘-I-基-吡啶-4-基)_甲酮； [2，4']聯(lián)吡啶-4-基-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [2，3']聯(lián)吡啶-4-基-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(4'-甲氧基_[2，3']聯(lián)吡啶-4-基)_甲酮； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]_(6'-氟-4'-甲基-[2，3/ ]聯(lián)吡啶-4-基)-甲酮； 2- {4- [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-吡啶-2-基} -N-甲基-苯磺酰胺； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (I，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(4_異丙基-嘧 啶-5-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2，4_ 二甲基-噻唑-5-基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (5-氟-2-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (4-哌啶-I-基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮(三氟乙酸鹽)； [2-(2,3- 二氫-苯并呋喃-7-基)-吡啶-4-基]-[6-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(鹽酸鹽)； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮(甲酸鹽)； (5/ -氨基-[2，3']聯(lián)吡啶-4-基)-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮(甲酸鹽)； [2-(2，3-二氫-苯并[1，4] 二5惡烯-6-基)-吡啶-4-基]-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-7-氟-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮(三氟乙酸鹽)； [2-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-9H-嘌呤-8-基]-(2_異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮； (2- [I，4] - 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-9H-嘌呤-8-基)-(2-異喹啉-4-基-吡啶_4_基)-甲酮； [5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮；4- [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-異喹啉-4-基-芐月青; 4- [5- (4- 二甲基氨基-哌 啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； 4- [5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-吡啶-3-基-芐腈；4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-芐腈； 4- [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2- (1H-吡咯并[2，3-c]批唆~4~基)-節(jié)臆； 4-[6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-[I，6]萘啶_8_基-芐腈； 4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]_2_[1，6]萘唆_8_基-節(jié)臆； 4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-基]-[2-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(5_甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮(鹽酸鹽)； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-[2-(4_甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮(鹽酸鹽)； [6-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2-甲基-苯并咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2，5_ 二甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(2，4_ 二甲基-咪唑-I-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基-吡啶-4-基)-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-c]吡啶-I-基-吡啶-4-基)_甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-吡啶-4-基)-甲酮； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-I-基-吡啶-4-基)_甲酮； (2-苯并咪唑-I-基-吡啶-4-基)-[6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [5- (2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(5- 二甲基氨基甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮；[5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； [5-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(1, 3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [5-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(2，3- 二氟-6-甲氧基-苯基)_吡啶-4-基]-甲酮； (5_[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-甲酮； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲 酮； 4-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-異喹啉-4-基-節(jié)臆； 2-異喹啉-4-基-4- (5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-芐腈； [5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-[2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； 4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-[2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； [2-(3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-(5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲酮； (5-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]_吡啶-2-基)-[2_(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； (5-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]_吡啶-2-基)-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-甲酮； [5- (3-氨基-吡咯烷-I-基)-3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基]_2_ (異喹啉-4-基-吡啶-4-基)_甲酮；4-[5-(4_二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]_2_(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； 2- (3-甲基-異喹啉-4-基)-4- [5-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-芐腈； 5-[5- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-2-甲氧基-聯(lián)苯-2-甲酰胺； 4-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶_2_羰基]-2-(2-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-芐腈； 2-(3，5-二甲基-111-吡唑-4-基)-4-[6-(哌嗪-1-羰基)-111-苯并咪唑-2-羰基]-芐腈； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[5-(哌嗪-I-羰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-甲酮； 4-(5-[1,4/ ]聯(lián)哌啶-I'-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-2-(3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； 2-異喹啉-4-基-4- [6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-芐腈；4-(6-氯-IH-苯并咪唑-2-羰基)-2-[I，6]萘啶-8-基-芐腈； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6-(哌嗪-I-磺?；?-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮； [6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑_4_基)-吡啶-4-基]-甲酮； 4-[6-(哌嗪-I-羰基)-lH-苯并咪唑-2-羰基]-2-(1，3，5_三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； 2- (3，5- 二甲基-I-苯基-IH-吡唑-4-基)-4- [6-(哌嗪_1_羰基)-IH-苯并咪唑-2-羰基]-節(jié)臆； 2-(4-氰基-3-異喹啉-4-基-苯甲?；?-3H-苯并咪唑-5-磺酸(2-氨基-乙基)-甲基-酰胺；2-(3，5- 二甲基-異5惡唑-4-基)-4- [6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑_2_羰基]-芐月青; 6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-[3-(3，5_ 二甲基-IH-吡唑-4-基)-4-氟-苯基]-甲酮； 4- (5-哌嗪-I-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基)-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； (5-[1,4/ ]聯(lián)哌啶-I'-基-3H-咪唑并[4，5-b]批啶-2-基)-(2-異喹啉-4-基-批啶-4-基)_甲酮； 4-[2-(2-異喹啉-4-基-吡啶-4-羰基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_6_基]-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-I-甲酸叔丁基酯； (2-異喹啉-4-基-吡啶-4-基)-[6-(哌嗪-I-羰基)-IH-苯并咪唑-2-基]-甲酮；4-[2-(2-異喹啉-4-基-卩比啶-4-羰基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_5_基]-哌嗪-I-甲酸叔丁基酷；和 4-[2-(4-氰基-3-異喹啉-4-基-苯甲?；?-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_5_基]-哌嗪_1_甲酸叔丁基酯； 及其鹽、溶劑化物、互變異構體和N-氧化物。
41.依據(jù)權利要求I的化合物，其選自 .4- [5-(吡咯烷-3-基氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； .4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]_2_(1，3，.5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苯甲酰胺； .4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-N，N-二甲基_2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-苯甲酰胺； [6- (4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-(3-異喹啉-4-基-4-甲氧基-苯基)-甲酮； [6-(4- 二甲基氨基-哌啶-I-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-(4_羥基-3-異喹啉-4-基-苯基)-甲酮； . 4-[5-(4_ 二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶_2_羰基]-2-(2-甲基-5，6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-芐腈； . 4-[5-(4-羥基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1H-吡咯并[2，.3-c]卩比唳-4-基)-節(jié)腈； (S)-2-氨基-3-甲基-丁酸-I-{2-[4-氰基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶_4_基)-苯甲?；鵠-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-哌啶-4-基酯； 磷酸-單-(1-{2-[4_氰基-3_(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-苯甲?；鵠-3H-咪 唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-哌啶-4-基)酯； .4-[5-(4-二甲基氨基-哌啶-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(5-甲氧基-IH-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-芐腈； . 4-[5-(吡咯烷-3-基氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1H-吡咯并[2，.3-c]卩比唳-4-基)-節(jié)腈； . 4- {5- [2- (4-甲基-哌嗪-I-基)-乙氧基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羰基} _2_ (I，.3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； .4-[5-(5，6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪 _7_ 基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； .4-[5-(5，6_ 二氫-8H-咪唑并[l，2-a]吡嗪 _7_ 基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； . 4-[5-(3，6- 二氮雜-二環(huán)[3. 2. 0]庚-3-基)_3H_ 咪唑并[4, 5-b]吡啶-2-羰基]-2- (I，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； . 4-[5-(2，6-二氮雜-螺[3. 3]庚-2-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶 _2_ 羰基]-2-(1，.3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； . 4-[5-(2，6- 二氮雜-螺[3. 3]庚-2-基)_3H_ 咪唑并[4，5_b]吡啶-2-羰基]-2_(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-芐腈； . 4-[5-(3，3-二甲基-2-氧代-哌嗪-I-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_羰基]-2-(1，.3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； .4-[5-(吡咯烷-3-基氨基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈； . 4-[5-(3-氨基-吡咯烷-I-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_羰基]-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)-芐腈；和 . 4-[5-(6_氨基-3-氮雜-二環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶-2-羰基]-2-(1，3，5-三甲基-IH-吡唑-4-基)芐腈； 及其鹽、溶劑化物、互變異構體和N-氧化物。
42.用于藥物中的依據(jù)權利要求I至41中任意一項的化合物，或其鹽、溶劑化物、互變異構體或N-氧化物。
43.藥物組合物，包含依據(jù)權利要求I至41中任意一項的化合物或其鹽、溶劑化物、互變異構體或N-氧化物和可藥用載體。
44.如權利要求I至41中任意一項所定義的化合物，其用于在哺乳動物中治療包括異常細胞生長的或由異常細胞生長引起的疾病或病癥。
45.依據(jù)權利要求44的化合物，其中所述疾病或病癥是癌癥，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如，結(jié)直腸癌例如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌源性胰腺癌、胃癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、鼻癌、頭頸癌、前列腺癌、胃腸系統(tǒng)癌癥例如胃腸道腫瘤、或皮膚癌例如鱗狀細胞癌；淋巴系的造血細胞腫瘤，例如白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤)、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；髓系造血細胞腫瘤，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓增生綜合征、骨髓增生異常綜合征或早幼粒細胞白血病；多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺濾泡癌；源于間充質(zhì)的腫瘤，例如纖維肉瘤、尤因氏肉瘤或橫紋肌肉瘤沖樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；著色性干皮??；角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡癌或卡波西肉瘤。
46.如權利要求I至41中任意一項所定義的化合物，其用于治療選自以下的癌癥非小細胞肺癌、肉瘤、脂肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。
47.如權利要求I至41中任意一項所定義的化合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療如權利要求44至46中任意一項所定義的癌癥。
48.在哺乳動物中治療包括異常細胞生長的或由異常細胞生長引起的疾病或病癥的方法，所述方法包括以有效抑制異常細胞生長的量向哺乳動物施用如權利要求I至41中任意一項所定義的化合物。
49.依據(jù)權利要求48方法，其中所述疾病或病癥如權利要求44至46中任意一項所定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物及其鹽、互變異構體、溶劑化物和N-氧化物，其中Q是CH或N；X是N、N+-O-或CR3；Y是N、N+-O-或CR3a；R1和R2獨立地選自氫和各種如在權利要求中所定義的取代基；或者R1和R2與它們所連接的原子一起連接形成任選地被取代的碳環(huán)或雜環(huán)的芳族的或非芳族的4至7元環(huán)；R3選自氫和多種取代基；且R3a選自氫和各種如在權利要求中所定義的取代基。本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物的藥物組合物、制備所述化合物的方法和所述化合物的醫(yī)藥用途。式(I)化合物具有作為CDK激酶抑制劑的活性，且可用于治療尤其是增殖性疾病諸如癌癥。
文檔編號C07D235/12GK102803225SQ201080029384
公開日2012年11月28日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權日2009年4月30日
發(fā)明者S·霍華德, P·N·莫滕松, S·D·西斯科克, A·J-A·伍爾福德, A·J·伍德黑德, G·切薩里, M·奧賴利, M·S·康格萊夫, C·達格斯汀, 趙英伸, F·楊, C·H-T·陳, C·T·布雷恩, B·拉古, Y·王, S·金, J·格里亞爾德斯, M·J·盧茲奧, L·B·佩雷斯, Y·陸 申請人:諾瓦提斯公司, 阿斯泰克斯治療有限公司