專(zhuān)利名稱(chēng)：作為ccr2拮抗劑的哌嗪基乙基3-氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為有用的治療藥物的新型化合物，所述治療藥物依靠活體內(nèi) CCR2(趨化因子受體幻拮抗效果來(lái)治療炎癥及其它多種疾病。具體地，通過(guò)鑒定3-氨基吡咯烷(3-aminopyrrolidine)衍生物的活性效果，從而提供一種有助于治療或改善與上述生理作用相關(guān)的疾病的新型化合物。所述3-氨基吡咯烷及衍生物顯示出對(duì)MCP-I (單核細(xì)胞趨化蛋白-1)受體-CCR2的拮抗作用。所述“與上述生理作用相關(guān)的疾病”，例如有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化、多發(fā)性硬化癥、哮喘及其它CCR2相關(guān)的各種疾病。
背景技術(shù)：
趨化因子(chemokine)為主要作用于活體內(nèi)免疫體系的生理活性蛋白質(zhì)，至今發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)有50來(lái)種，根據(jù)氨基酸序列上共同具有的半胱氨酸的不同結(jié)構(gòu)，可分為4類(lèi)，即 C、CC、CXC&CX3C。每個(gè)細(xì)胞因子與GPCR(G蛋白偶聯(lián)受體)結(jié)合，從而顯示出它們的生理作用，特別地，將作為CC細(xì)胞因子的MCP-I所結(jié)合的受體稱(chēng)為CCR2。已知MCP-I主要是在誘發(fā)炎癥的過(guò)程中，對(duì)單核細(xì)胞(monocyte)的移動(dòng)起到重要的作用(參考自然藥物發(fā)現(xiàn) (Nature Review Drug Discovery)，2002，1，347)。例如，確認(rèn)了風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的情況下， MCP-I及CCR2過(guò)度表達(dá)(參考類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Art hritis Rheum)，2001，44，2750)，并且通過(guò)剔除小鼠(knockout mo us)的廣泛研究，鑒定出了 MCP-I和CCR2的作用(參考疾病中的趨化因子(Chemokine in Disease)，1999，53-65)。CCR2被認(rèn)為是對(duì)炎癥疾病有希望的藥物靶標(biāo)，因此通過(guò)CCR2的拮抗效果，可以開(kāi)發(fā)出各種與炎癥相關(guān)的疾病的治療藥物。例如強(qiáng)生(Johnson&Johnson)公司進(jìn)行了作為CCR2拮抗劑的二哌啶的開(kāi)發(fā)。該化合物顯示出了對(duì)CCR2受體的高結(jié)合力，并且阻斷了在THP-I細(xì)胞株中的由MCP-I誘導(dǎo)的趨藥性(chemotaxis)(參考:W02006-036527, W02007-106797)。另一方面，Millenium公司也將CCR2相關(guān)的人單克隆抗體MLN1202開(kāi)發(fā)為炎癥性疾病的治療藥物，在以動(dòng)脈硬化為對(duì)象的臨床試驗(yàn)中得到了肯定的結(jié)果，從而證明了 CCR2為對(duì)炎癥疾病有希望的藥物靶標(biāo)。另一方面，作為代謝綜合癥重要特征的肥胖和抗胰島素性與炎癥有密切的關(guān)系。 慢性的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩狀態(tài)持續(xù)進(jìn)行，使脂肪組織中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致局部炎癥，這樣會(huì)強(qiáng)化抗胰島素性。此時(shí)，如果抑制MCP-I或作為其受體的CCR2，能夠抑制巨噬細(xì)胞向脂肪組織的移動(dòng)，從而減少脂肪組織的炎癥，增大對(duì)胰島素的敏感性。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果可知缺乏CCR2的小鼠與正常的小鼠相比食量減少，即使攝取高脂肪的食物，肥胖也并不明顯(參考自然(Nature)，2007，447，1116)。CCR2還能夠作為阿爾茨海默氏病的治療藥物的可能性。已知在阿爾茨海默氏病患者腦中形成的斑塊(plaque)狀蛋白質(zhì)-淀粉狀蛋白-β (amyloid-beta)的蓄積過(guò)程與受小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng)路徑相關(guān)。所述小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞。CCR2對(duì)該小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的遷移起重要作用(參考自然醫(yī)學(xué) (Nature Medicine)，2007，13，432)。
在顯示CCR2受體拮抗作用的低分子化合物中，以3-氨基吡咯烷為核心結(jié)構(gòu)為公知技術(shù)。例如，W02004-050024中公開(kāi)了一種在3-氨基吡咯烷上結(jié)合環(huán)烷烴的代表性的結(jié)構(gòu)。并且W02000-069432中公開(kāi)了一種化合物，所述化合物為在3-氨基吡咯烷上結(jié)合烷基后，在其上又連接了芳基或環(huán)烷基的化合物。這種化合物具有代表性的結(jié)構(gòu)為3-氨基-苯甲基吡咯烷，有其對(duì)CCR2受體的拮抗作用的相關(guān)報(bào)道。此外，作為包括3-氨基吡咯烷結(jié)構(gòu)的具有更多種結(jié)構(gòu)的化合物已知有 W02003-075853中公開(kāi)的化合物，其芳基砜取代在3-氨基吡咯烷的碳原子上。此外，在 W02007-053495, W02007-053498, W02007-053499中還公開(kāi)了作為結(jié)合在3-氨基吡咯燒上的結(jié)構(gòu)的包括雜原子的環(huán)烷烴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的在于提供包括哌嗪基乙基3-氨基吡咯烷結(jié)構(gòu)的新型化合物， 即提供能夠強(qiáng)烈抑制 MCP-I (monocyte chemotactic prot ein-1)和 CCR2 (chemokine receptor2)相互作用的化學(xué)式1所示的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或多晶型物。此外，本發(fā)明的另一目的為提供含有化學(xué)式1所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分且用于預(yù)防治療或改善由CCR2介導(dǎo)的炎癥性疾病及癥狀的藥物組合物。本發(fā)明的再一目的為提供化學(xué)式1所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為血管保護(hù)劑或免疫抑制劑的用途。解決技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)手段為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的化合物的特征為具有下列化學(xué)式1所示的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.下列化學(xué)式1所示的化合物[化學(xué)式1]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式1所示的化合物，其特征在于，所述化學(xué)式1所示的化合物選自N-{[1-(2-(1-(苯基氨基羰基)-哌嗪-4-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-0-(1-(對(duì)甲苯基氨基羰基)-哌嗪-4-基)_乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、[化學(xué)式3][化學(xué)式4]N-{[1-(2-(1-(4-氯代苯基氨基羰基)-哌嗪-4-基)-乙基)-吡咯烷-(3R) _基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(l-(甲氧基羰基)-哌嗪-4-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(2-(1-(乙氧基羰基)-哌嗪-4-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-苯甲?；哙?1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(3-甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、 N-{[142-(4-(4-甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲?；鵠-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(4-氟代苯甲?；?哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4- (4-氰基苯甲?；?哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-乙基苯甲?；?哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4-丙?；哙?1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲基哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (3- (4-苯甲?；哙?1-基)丁烷-2-基)_吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲?；哙?1-基)丙烷-1-基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-苯甲?；哙?1-基)丁烷-2-基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁基)_吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142_(4-苯甲?；哙?1-基)-2-甲基丙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-苯甲?；哙?1-基)-2-甲基丙烷-2-基)_吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、 Ν-{[1-(3-(4-(3-氯代苯基)哌嗪-1-基)丁烷-2-基)-吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲?；鵠-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、Ν-{[1-(1-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)丙烷-2-基)_吡咯烷(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(2-羥基丁基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷_(kāi)(3R)_基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(2-羥基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(2-羥基-2-苯基乙基)哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[142-(4-(4-氯代苯基)-2-羥基乙基)哌嗪-1-基)乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3-三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(4-苯甲?；哙?1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4- (4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[1-(2-(4-(4-乙基苯甲?；?哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)_吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4- (3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(442-甲基苯甲?；?哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺、N- {[1- (2- (4-苯基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲酰基]-甲基}-3_三氟代甲基苯甲酰胺、N-{[l42-(4-(苯甲酸基羰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺及N- {[1- (2- (4-苯甲?；?2，5- 二甲基哌嗪-1-基)乙基)-吡咯烷-(3R)-基-氨基甲?；鵠-甲基} -3-三氟代甲基苯甲酰胺。
3.權(quán)利要求1的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、光學(xué)異構(gòu)體、水合物、溶劑化物或多晶型物。
4.一種用于預(yù)防、治療或改善由CCR2(趨化因子受體幻介導(dǎo)的炎癥性疾病及癥狀的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于預(yù)防、治療或改善由CCR2介導(dǎo)的炎癥性疾病及癥狀的藥物組合物，其特征在于，所述CCR2介導(dǎo)的炎癥性疾病及癥狀選自過(guò)敏性鼻炎、呼吸道過(guò)敏性疾病，慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎、多發(fā)性硬化癥、接觸性皮炎、異位性皮炎、克羅恩病、大腸炎、腎炎、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高血脂癥，動(dòng)脈硬化及再狹窄。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為血管保護(hù)劑或免疫抑制劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及顯示出CCR2(趨化因子受體2，chemokine receptor 2)拮抗效果的化學(xué)式1所示的化合物及其鹽或異構(gòu)體。這些化合物對(duì)治療、預(yù)防或改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈硬化、多發(fā)性硬化癥、哮喘及其它與CCR2相關(guān)的各種疾病有幫助?；瘜W(xué)式1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9與本說(shuō)明書(shū)中的定義相同。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102498109SQ201080031168
公開(kāi)日2012年6月13日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月10日
發(fā)明者吳裕那, 姜紹嬉, 孫正德, 李廷鈺, 李承雨, 林智雄, 玉珉鎬, 羅庸護(hù), 金鐘勳 申請(qǐng)人:楊智化學(xué)(株)