專利名稱：1-芐基-3-羥甲基-1h-吲唑及其衍生物以及所需鎂中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法。特別地，本發(fā)明涉及下述式(II)的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，所述化合物用于隨后根據(jù)下式(I)的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法中。
現(xiàn)有技術歐洲專利EP-B-O 382 276描述了一些具有止痛活性的式(A)的1_芐基_3_羥甲基-IH-吲唑衍生物
權利要求
1. 一種下式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法
2.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述步驟a)和b)是在選自下述的溶劑的存在下進行的四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、 二噁烷、叔丁基甲醚、二丁醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷及其混合物，所述步驟b')是在選自下述的溶劑的存在下進行的四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、乙醚、二噁烷、叔丁基-甲醚、二丁醚、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、二甘醇二甲醚、吡啶、DMS0、乙酸及其混合物。
3.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述式RMgX'的鹵化烷基鎂選自甲基MgCl、乙基MgCl、正丙基MgCl、異丙基MgCl、正丁基 MgCl、異丁基MgCl、仲丁基MgCl、叔丁基MgCl、正戊基MgCl、正己基MgCl、烯丙基MgCl、環(huán)己基MgCl、甲基MgBr、乙基MgBr、正丙基MgBr、異丙基MgBr、正丁基MgBr、異丁基MgBr 仲丁基MgBr、叔丁基MgBr、正戊基MgBr、正己基MgBr、烯丙基MgBr和環(huán)己基MgBr，優(yōu)選異丙基 MgCl。
4.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述步驟a)是使用摩爾比為1至4，優(yōu)選1.5至4的式RMgX'的鹵化烷基鎂和式(III)的 1-芐基-3-鹵代-IH-吲唑進行的。
5.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述式R1-CO-R2的羰基化合物選自醛類和酮類。
6.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述式R1-COI2的羰基化合物選自甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、丙酮、甲基乙基酮和異丁基甲基酮，優(yōu)選甲醛。
7.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述步驟b)是使用摩爾比為1至6的式(III)的1-芐基-3-鹵代-IH-吲唑和式Ii1-CO-Ii2 的羰基化合物進行的。
8.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述式R' R〃 N-CO-R1的酰胺選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二正丙基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N，N- 二乙基乙酰胺、N，N- 二正丙基乙酰胺、N，N- 二甲基丙酰胺、N, N- 二乙基丙酰胺和N，N- 二正丙基丙酰胺，優(yōu)選N，N- 二甲基甲酰胺。
9.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中所述步驟b’)是使用摩爾比為1至4的式(III)的1-芐基-3-鹵代-IH-吲唑和式 R' R" N-CO-札的酰胺進行的。
10.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中在步驟b，)中使用的所述羰基還原劑選自NaBH4、KBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Ca(BH4)2、NaAlH4、 LiAlH4, Et3SiH, Bu3SnH, i_Bu2AlH、在甲苯中的 70% NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2，優(yōu)選在甲苯中的 70 % NaAlH2 (OCH2CH2OCH3) 2。
11.根據(jù)權利要求1的式(II)代表的1-芐基-3-羥甲基-IH-吲唑的制備方法，其中前述式(II)、(III)、(IV)和(VIII)中的R1-Ii8基團可以具有下述含義:R1和&可以相同或不同，代表氫原子、或具有1至3個碳原子的烷基， R3、R4和&可以相同或不同，可以是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子， R5可以是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子，或者與&和R7 一起可以形成具有6個碳原子的環(huán)，和&和R7可以相同或不同，可以是氫、甲基、乙基，或者&和R7之一與&一起可以形成具有6個碳原子的環(huán)。
12.下式(IV)代表的中間體化合物
13.根據(jù)權利要求12的式(IV)代表的中間體化合物，其中 X'為氯原子，R3、R4和&可以相同或不同，可以是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子， R5可以是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子，或者與&和R7之一一起可以形成具有6個碳原子的環(huán)，&和R7可以相同或不同，可以是氫、甲基、乙基，或者&和R7之一與&一起可以形成具有6個碳原子的環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)式(II)的1-芐基-3-羥甲基-1H-吲唑的制備方法，所述化合物用于隨后根據(jù)式(I)的1-芐基-3-羥甲基-1H-吲唑的制備方法中。
文檔編號C07F3/02GK102471281SQ201080034391
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月28日 優(yōu)先權日2009年8月3日
發(fā)明者G·卡拉喬托爾基亞羅洛, G·富洛蒂, T·亞科安杰利 申請人:方濟各安吉利克化學聯(lián)合股份有限公司