專利名稱：DP₂拮抗劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述為DP2拮抗劑[2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類和代謝物，以及其醫(yī)藥組合物，和其于治療或預(yù)防與DP2活性相關(guān)之疾病或病況的使用方法。
背景技術(shù)：
前列腺素為環(huán)加氧酶及下游合成酶對(duì)二十碳四烯酸的代謝作用中所衍生的酸性脂質(zhì)。前列腺素具有廣泛的活性范圍，且其在各種疾病或病況中所扮演的角色已為熟知，諸如過(guò)敏性疾病或病況、炎性疾病或病況和呼吸性疾病或病況。前列腺素D2(PGD2)為環(huán)加氧酶及PGD2合成酶對(duì)二十碳四烯酸的代謝作用中所衍生的酸性脂質(zhì)介質(zhì)。PGD2由肥大細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞及Th2淋巴細(xì)胞回應(yīng)于局部組織損傷以及回應(yīng)于疾病(諸如氣喘、鼻炎及異位性皮炎)中的過(guò)敏性發(fā)炎而產(chǎn)生。施用到支氣管氣道的外生性PGDJl明許多氣喘反應(yīng)的特徵，這顯示PGD2在過(guò)敏性疾病中扮演重要的促炎角色。PGD2結(jié)合至多個(gè)受體，包括血栓素型前列腺素類(TP)受體、POT2受體(DP，也稱為 DP1)及表現(xiàn)于Th2細(xì)胞上的趨化因子受體同源分子(CRTH2 ；也稱為DP2)。DP2與促進(jìn)Th2 淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞及嗜堿性細(xì)胞的趨化性及活化有關(guān)。特別是，PGD2結(jié)合至DP2,并且經(jīng)由Gi依賴性鈣含量的升高及細(xì)胞內(nèi)環(huán)狀A(yù)MP的減少來(lái)介導(dǎo)作用。在Th2淋巴細(xì)胞中，刺激 IL4、IL5及IL13細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子曾被暗指與許多生物作用有關(guān)，包括(僅作為舉例之用)免疫球蛋白E的產(chǎn)生、氣道反應(yīng)、粘液分泌及嗜酸性細(xì)胞募集。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述[2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基_4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)，包括其所有醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物(包括水合物)、前藥及代謝物，或化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，包括(包括水合物)其前藥及代謝物，以及其使用方法?；衔?和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物用于制造用以治療或預(yù)防前列腺素D2介導(dǎo)及/或前列腺素D2依賴性疾病、病癥或病況的藥物。也描述于哺乳動(dòng)物(包括， 人類)中此種調(diào)配物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)特性。化合物1為DP2拮抗劑。本文描述醫(yī)藥組合物，其包含化合物1、或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如鈉鹽)，作為醫(yī)藥組合物中的活性組分；以及至少一種選自于賦形劑、稀釋劑及載劑中的醫(yī)藥學(xué)上可接受的非活性組分。在一方面中，提供[2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鈣鹽、鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、銨鹽、L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。在一些實(shí)施例中，化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為化合物2。在一些實(shí)施例中，化合物2為非晶質(zhì)。在一些實(shí)施例中，化合物1為非晶質(zhì)。在一些實(shí)施例中，化合物2被水合。在一些實(shí)施例中，化合物2得自于包含庚烷及乙醇的溶液。在一些實(shí)施例中，化合物2包含可測(cè)得量的庚烷、乙醇或庚烷及乙醇的組合。在一些實(shí)施例中，化合物1的樣本包含低于20ppm之可測(cè)得量的鈀。在一些實(shí)施例中，化合物1的樣本包含低于IOppm之可測(cè)得量的鈀。在一些實(shí)施例中，化合物1的樣本包含低于2ppm之可測(cè)得量的鈀。在一些實(shí)施例中，化合物1的樣本不含鈀。在一些實(shí)施例中，化合物2的樣本包含低于20ppm之可測(cè)得量的鈀。在一些實(shí)施例中，化合物2的樣本包含低于IOppm之可測(cè)得量的鈀。在一些實(shí)施例中，化合物2的樣本包含低于2ppm之可測(cè)得量的鈀。在一些實(shí)施例中，化合物2的樣本不含鈀。本文描述醫(yī)藥組合物，其包含化合物1及/或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽類。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含化合物1。在其他的實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為化合物2。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含至少一種選自于賦形劑、稀釋劑及載劑中的醫(yī)藥學(xué)上可接受的非活性組分。在一方面中，本文提供一種醫(yī)藥組合物，其包含a.化合物1或化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含化合物1。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含化合物2。在一方面中，本文提供醫(yī)藥組合物，其包含a.化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施例中，化合物1純度為大于96%。在一些實(shí)施例中，化合物1純度為大于97%。在一些實(shí)施例中，化合物1純度為大于98%。在一些實(shí)施例中，化合物1純度為大于99%。在一些實(shí)施例中，化合物2純度為大于96%。在一些實(shí)施例中，化合物2純度為大于97%。在一些實(shí)施例中，化合物2純度為大于98%。在一些實(shí)施例中，化合物2純度為大于99%。在一些實(shí)施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物包含少于IOppm的鈀。在一些實(shí)施例中， 本文所述的醫(yī)藥組合物包含少于5ppm的鈀。在一些實(shí)施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物包含少于2ppm的鈀。在一些實(shí)施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物包含少于Ippm的鈀。在一些實(shí)施例中，本文所述的醫(yī)藥組合物不含鈀。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈適用口服投與哺乳動(dòng)物的形式。在一些實(shí)施例中， 醫(yī)藥組合物呈丸劑、膠囊、片劑、水溶液、含水懸浮液、非水性溶液或非水性懸浮液的形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈片劑的形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈立即釋出片劑、腸溶片劑或持續(xù)釋出片劑的形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈防潮襯層包衣片劑的形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈膠囊的形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物呈水溶液或含水懸浮液的形式。
在一些實(shí)施例中，單一劑量的醫(yī)藥組合物包含約0. :3mg至約600mg的化合物1。在一些實(shí)施例中，單一劑量的醫(yī)藥組合物包含約0. 3mg至約600mg的化合物1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，單一劑量的醫(yī)藥組合物包含約0. :3mg至約600mg的化合物2。在一些實(shí)施例中，單一劑量的醫(yī)藥組合物，當(dāng)被投與至呈禁食狀態(tài)的健康成年人類個(gè)體時(shí)，系提供，在Cmax下，于全血液中的活體外PGD2刺激的嗜酸性細(xì)胞形狀改變的 80-100% 抑制。在一些實(shí)施例中，單一劑量的醫(yī)藥組合物，當(dāng)被投與至呈禁食狀態(tài)的健康成年人類個(gè)體時(shí)，系提供，在投藥后約M小時(shí)之后，于全血液中的活體外PGD2刺激的嗜酸性細(xì)胞形狀改變的約25-100%抑制。在一些實(shí)施例中，單一劑量的醫(yī)藥組合物，當(dāng)被投與至呈禁食狀態(tài)的健康成年人類個(gè)體時(shí)，系提供，在投藥后約M小時(shí)之后，于全血液中的活體外PGD2刺激的嗜酸性細(xì)胞形狀改變的約30-70%抑制。在一方面中，提供口服固體劑型的醫(yī)藥組合物包含a)化合物1或[2’ -(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及b)至少一種非活性醫(yī)藥組分。在一方面中，提供口服固體劑型的醫(yī)藥組合物包含a)化合物1 ；及b)至少一種非活性醫(yī)藥組分。在一方面中，提供口服固體劑型的醫(yī)藥組合物包含a) [2’ -(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鈣鹽、鉀鹽、鈉鹽、鎂鹽、銨鹽、L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽；及b)至少一種非活性醫(yī)藥組分。在一些實(shí)施例中，[2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為[2’-(3_芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸鈉鹽(化合物2)。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型的呈片劑、丸劑或膠囊的形式。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含約lmg、約:3mg、約10mg、約30mg、約60mg、約 lOOmg、約200mg、約250mg、約300mg或約600mg的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含約lmg、約:3mg、約10mg、約30mg、約60mg、約lOOmg、約200mg、 約250mg、約300mg或約600mg的化合物1。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含約lmg、約 3mg、約 10mg、約 30mg、約 60mg、約 lOOmg、約 200mg、約 250mg、約 300mg 或約 600mg 的化合物 2。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型呈片劑的形式。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型呈立即釋出片劑、腸溶片劑或持續(xù)釋出片劑的形式。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型呈立即釋出片劑的形式。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型呈防潮襯層包衣片劑的形式。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型的醫(yī)藥組合物包含從約10重量％至約20重量％ 的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型的醫(yī)藥組合物包含從約10重量％至約20重量％的化合物1。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型的醫(yī)藥組合物包含從約10重量％至約20重量％的化合物2。在一些實(shí)施例中，口服固體劑型的醫(yī)藥組合物呈膠囊的形式。在一些實(shí)施例中，膠囊呈硬明膠膠囊或羥甲基丙基纖維素(HPMC)膠囊的形式。在一些實(shí)施例中，除了硬明膠膠囊或羥甲基丙基纖維素(HPMC)膠囊之外，膠囊包含至少一種賦形劑。在一方面中，提供醫(yī)藥組合物，其提供至少一種[2’ -(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)在投與哺乳動(dòng)物之后的代謝物。在一些實(shí)施例中，至少一種代謝物選自于2-(2’-((乙氨基)甲基)-6-甲氧基-4，_(三氟甲基)聯(lián)苯-3-基)乙酸(Ml) ； [2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸之?；?葡糖苷酸(Μ》；[2’ - (1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(ΙΟ) ； [2，-(3_芐基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(M6) ； [2，- (3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-羥基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(M8)；或其等組合。在一些實(shí)施例中，至少一種代謝物為[2，- (3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸之酰基-葡糖苷酸。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物為如本文所述的醫(yī)藥組合物。也提供一種治療或預(yù)防于哺乳動(dòng)物中之呼吸性疾病或病況、炎性疾病或病況或過(guò)敏性疾病或病況或其等組合的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與如本文所述的口服醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，呼吸性疾病或病況、炎性疾病或病況或過(guò)敏性疾病或病況為氣喘、成人型呼吸窘迫綜合征、等二氧化碳換氣過(guò)度(isocapnic hyperventilation)、鼻炎、 慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、氣腫、肺高血壓(pulmonary hypertension)、囊性纖維化、 過(guò)敏性眼部疾病或病況、炎性眼部疾病或病況、過(guò)敏性皮膚疾病或病況或炎性皮膚疾病或病況。在一些實(shí)施例中，呼吸性疾病或病況、炎性疾病或病況或過(guò)敏性疾病或病況為氣喘、鼻炎、皮炎、眼部發(fā)炎或結(jié)膜炎。也提供一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的氣喘的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與如本文所述的口服醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，氣喘為過(guò)敏性氣喘、非-過(guò)敏性氣喘、急性嚴(yán)重氣喘、慢性氣喘、臨床性氣喘、夜發(fā)性氣喘、過(guò)敏原-誘發(fā)性氣喘、阿司匹林-敏感性氣喘、運(yùn)動(dòng)-誘發(fā)性氣喘、兒童發(fā)作型氣喘、成年發(fā)作型氣喘、咳嗽變異性氣喘、嗜中性氣喘、職業(yè)性氣喘、類固醇-抗性氣喘或季節(jié)性氣喘。也提供一種治療哺乳動(dòng)物的鼻炎的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與如本文所述的口服醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，鼻炎為過(guò)敏性鼻炎、非-過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎、過(guò)敏原-誘發(fā)性鼻炎、阿司匹林-敏感性鼻炎、兒童發(fā)作型鼻炎、成年發(fā)作型鼻炎、職業(yè)性鼻炎、 類固醇-抗性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、常年性鼻炎、鼻鼻竇炎(rhinosinusitis)或鼻息肉病 (rhinopolyposis)。在一些實(shí)施例中，鼻炎為過(guò)敏性鼻炎。也提供一種治療哺乳動(dòng)物的慢性阻塞性肺病(COPD)方法，包含向哺乳動(dòng)物投與如本文所述的口服醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，哺乳動(dòng)物為人類。在一些實(shí)施例中，方法進(jìn)一步包含向哺乳動(dòng)物投與至少一種選自于吸入性皮質(zhì)類固醇、短效β促效劑、長(zhǎng)效β促效劑、白三烯調(diào)節(jié)劑及抗組織胺的額外的藥劑。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含至少一種選自于吸入性皮質(zhì)類固醇、短效β促效劑、長(zhǎng)效β促效劑、白三烯調(diào)節(jié)劑及抗組織胺的額外的藥劑。也提供一種制品，包含多個(gè)單位劑量的本文所述的口服固體劑型的醫(yī)藥組合物，其裝在配有高密度聚乙烯瓶蓋的高密度聚乙烯瓶中。在一些實(shí)施例中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶進(jìn)一步包含鋁箔感應(yīng)封口及硅膠干燥劑。也提供化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治療或預(yù)防人類呼吸性疾病或病況的藥物。也提供化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治療人類氣喘的藥物。在一些實(shí)施例中，氣喘為持續(xù)、不受控制的氣喘。也提供化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治療或預(yù)防人類鼻炎的藥物。在一些實(shí)施例中，鼻炎為過(guò)敏性鼻炎。也提供化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治療人類慢性阻塞性肺病的藥物。也提供化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治療人類眼部疾病或病況的藥物。在一些實(shí)施例中，眼部疾病或病況為結(jié)膜炎。也提供化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途，其用于制造用以治療人類皮膚疾病或病況的藥物。在一些實(shí)施例中，皮膚疾病或病況為皮炎。在本文某些實(shí)施例中描述一種醫(yī)藥組合物，包含在劑量高達(dá)40μΜ或50μΜ下，可拮抗哺乳動(dòng)物的DP2受體，且不會(huì)實(shí)質(zhì)地抑制至少一種細(xì)胞色素Ρ450酶的活性組分，該至少一種細(xì)胞色素 Ρ450 酶選自 CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6及CYP 2E1。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在劑量高達(dá)40 μ M或高達(dá)50 μ M 之下，不會(huì)實(shí)質(zhì)地誘導(dǎo)細(xì)胞色素Ρ450 CYP 3Α4、CYP 2C9、CYP 1Α2、CYP 2C19或CYP 2D6。 在某些實(shí)施例中，活性組分為化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。在特定實(shí)施例中，活性組分為化合物1。在另一特定實(shí)施例中，活性組分為化合物2。在本文某些實(shí)施例中描述一種口服固體劑型的醫(yī)藥組合物，包含(a)化合物2 ； 及(b)任選地至少一種非活性醫(yī)藥組分。在特定實(shí)施例中，口服固體劑型的醫(yī)藥組合物呈膠囊形式。在更特定實(shí)施例中，膠囊為硬明膠膠囊或羥甲基丙基纖維素(HPMC)膠囊。在不同的實(shí)施例中，本文所述的膠囊包含至少一種賦形劑或不含賦形劑。在一方面，提供治療哺乳動(dòng)物的PGD2依賴性或PGD2介導(dǎo)疾病或病況的方法，包含投與向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物 2)。在一方面，提供治療有炎性及/或過(guò)敏性病況的哺乳動(dòng)物的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)。在一方面，本文提供一種如本文所述的口服醫(yī)藥組合物，包含化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，作為活性組分以用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的炎性及/或過(guò)敏性病況。在一些實(shí)施例中，活性組分為化合物1。在其他的實(shí)施例中，活性組分為化合物2。在一方面為用于治療哺乳動(dòng)物的發(fā)炎的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)。在一方面為用于治療哺乳動(dòng)物的呼吸性疾病的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻。呼吸性疾病包括(但不限于)成人型呼吸窘迫綜合征及過(guò)敏性(外因性)氣喘、非過(guò)敏性(內(nèi)因性)氣喘、急性嚴(yán)重氣喘、慢性氣喘、臨床性氣喘、夜發(fā)性氣喘、過(guò)敏原誘發(fā)性氣喘、阿司匹林敏感性氣喘、運(yùn)動(dòng)-誘發(fā)性氣喘、ニ氧化碳換氣過(guò)度、兒童發(fā)作型氣喘、成年發(fā)作型氣喘、咳嗽變異性氣喘、 職業(yè)性氣喘、類固醇抗性氣喘、季節(jié)性氣喘、過(guò)敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、血管反應(yīng)、內(nèi)毒素休克、纖維發(fā)生、肺纖維化、過(guò)敏性疾病、慢性發(fā)炎及成人型呼吸窘迫綜合征。在這方面的一特定實(shí)施例中，呼吸性疾病為氣喘。在一方面為用以治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的鼻炎的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少ー 次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻。鼻炎包括過(guò)敏性鼻炎、非過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎、過(guò)敏原誘發(fā)性鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、兒童發(fā)作型鼻炎、成年發(fā)作型鼻炎、職業(yè)性鼻炎、類固醇抗性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、常年性鼻炎、鼻鼻竇炎或鼻息肉病。在一方面為用以治療哺乳動(dòng)物的慢性阻塞性肺病的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻。慢性阻塞性肺病包括 (但不限于)慢性支氣管炎或氣腫、肺高血壓、間質(zhì)性肺纖維化及/或氣道發(fā)炎及囊性纖維化。在一方面為預(yù)防哺乳動(dòng)物中増加的粘膜分泌及/或腫脹的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)。在一方面為預(yù)防哺乳動(dòng)物中嗜酸性細(xì)胞及/或嗜堿性細(xì)胞及/或樹突細(xì)胞及/或嗜中性白細(xì)胞及/或單核細(xì)胞募集的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物 1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)。在另一方面為預(yù)防哺乳動(dòng)物的眼部疾病(例如眼部發(fā)炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、春季角膜結(jié)膜炎及乳頭狀結(jié)膜炎)的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)。在另一方面為預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物中涉及嗜酸性細(xì)胞募集或活化的急性或慢性病癥的方法，包含向哺乳動(dòng)物投與至少一次有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽 (例如化合物2)。在任何ー個(gè)上述的方面中，哺乳動(dòng)物為人類。在任何ー個(gè)上述的方面中，哺乳動(dòng)物為人類，包括以下實(shí)施例，其中(a)人類具有氣喘病況或ー或多種選自于由下列所組成之群組的其他病況過(guò)敏性(外因性)氣喘、非過(guò)敏性(內(nèi)因性)氣喘、急性嚴(yán)重氣喘、慢性氣喘、臨床性氣喘、夜發(fā)性氣喘、過(guò)敏原誘發(fā)性氣喘、阿司匹林敏感性氣喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性氣喘、 兒童發(fā)作型氣喘、成年發(fā)作型氣喘、咳嗽變異性氣喘、職業(yè)性氣喘、類固醇抗性氣喘、季節(jié)性氣喘、過(guò)敏性鼻炎、非過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎、過(guò)敏原誘發(fā)性鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、兒童發(fā)作型鼻炎、成年發(fā)作型鼻炎、職業(yè)性鼻炎、類固醇抗性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、常年性鼻炎、 鼻鼻竇炎或鼻息肉病及慢性阻塞性肺病。在任何ー個(gè)上述的方面為進(jìn)ー步的實(shí)施例，包含單次投與有效量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻，包括進(jìn)ー步的實(shí)施例，其中化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻為α) —天投與一次；(ii) 一天投與二次；或απ)在一天的時(shí)間中投與多次。在任何ー個(gè)上述的方面為進(jìn)ー步的實(shí)施例，包含多次投與有效量的化合物，包括進(jìn)ー步的實(shí)施例，其中⑴化合物為單ー劑量投與；(ii)多次投藥間的時(shí)間為每6小吋； (iii)多次投藥間的時(shí)間為每8小吋；(iv)多次投藥間的時(shí)間為每12小吋。
在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物為每天被投與至哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物為以治療周期加以投與，包含(a)第一個(gè)期間，于此期間向哺乳動(dòng)物每天投與化合物2 ；及(b)至少7天的第二個(gè)期間，于此期間向哺乳動(dòng)物投與相較于(a)為減量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)。在一些實(shí)施例中，本文掲示的治療或預(yù)防方法包含藥物假期，其中暫時(shí)停止化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻的投藥或暫時(shí)減少投與劑量；在藥物假期結(jié)束吋，恢復(fù)劑量。在一些實(shí)施例中，藥物假期的長(zhǎng)度在2天至1年之間變化。在一方面中，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻被用于制造用以治療哺乳動(dòng)物中PGD2依賴性或PGD2介導(dǎo)呼吸性疾病或病況的藥物，該呼吸性疾病或病況的病徴無(wú)法適當(dāng)?shù)亟逵善べ|(zhì)類固醇加以控制。在一特定實(shí)施例中，呼吸性疾病或病況為氣喘?；衔?或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2、用以治療本文掲示的任何疾病或病況。ー種包含化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)醫(yī)藥組合物，系用于本文掲示的任何用途和方法。化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途系用于制造用以治療或預(yù)防本文掲示于哺乳動(dòng)物中的任何疾病的藥物。在一方面中，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)用以治療哺乳動(dòng)物的呼吸性疾病或病況。在一方面，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途系用于制造治療人類氣喘的藥物。在一方面，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻的用途系用于制造用以治療或預(yù)防人類的過(guò)敏性鼻炎的藥物。在一方面，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途系用于制造用以治療人類的慢性阻塞性肺病的藥物。 在一方面，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途系用于制造用以治療人類的眼部疾病的藥物。在一方面，化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)的用途系用于制造用以治療人類的皮膚疾病的藥物。在一方面中，本文描述ー種于健康人類病患中増加化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物2)之ロ服投與劑量的生物利用率的方法，包含向哺乳動(dòng)物ロ服投與(1) ー劑量的化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽(例如化合物幻；及( 正常下存在于哺乳動(dòng)物中的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。在任何ー個(gè)上述之涉及預(yù)防或治療發(fā)炎的方面中為進(jìn)ー步的實(shí)施例，包含(a) 監(jiān)測(cè)于哺乳動(dòng)物中的發(fā)炎；(b)度量于哺乳動(dòng)物中的支氣管縮窄；(c)度量于哺乳動(dòng)物中嗜酸性細(xì)胞及/或嗜堿性細(xì)胞及/或樹突細(xì)胞及/或嗜中性白細(xì)胞及/或單核細(xì)胞及/或淋巴細(xì)胞的募集；(d)監(jiān)測(cè)于哺乳動(dòng)物中粘膜的分泌；(e)度量于哺乳動(dòng)物中粘膜的腫脹；及 /或(e)度量于哺乳動(dòng)物中PGD2誘導(dǎo)之嗜酸性細(xì)胞形狀改變(ESC)的抑制；及/或(f)度量于哺乳動(dòng)物中Th2細(xì)胞因子的含量。本文也描述制備化合物1及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法。在一方面中，化合物 1的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為化合物2。在一方面中系描述ー種制備非晶質(zhì)化合物2的方法，包含下列步驟(1)從乙醇中濃縮化合物2，以得到化合物2的固體；(2)加入庚烷至步驟(1)的化合物2中以形成可濾過(guò)的漿；及
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(2)分離于步驟(2)所形成的固體，以提供非晶質(zhì)化合物2。在一實(shí)施例中，本文描述ー種[2’ -(3-芐基-1-乙基-服基甲基)-6-甲氧基-4’ -三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的合成方法，包含下列步驟(1)將式V的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.一種[2，-(3_芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中該醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為鈣鹽鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、L-精氨酸鹽、L-賴氨酸鹽或N-甲基-D-葡糖胺鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中該醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽具有化合物2的結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物2為非晶質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中該化合物2系得自于包含庚烷及乙醇的溶液。
5.一種醫(yī)藥組合物，其包含a.[2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基_4，-三氟甲基-聯(lián)苯_3_基]-乙酸(化合物1)或根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的化合物1之醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽；及b.至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物包含化合物2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中化合物2純度為大于96%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物呈適于口服投與至哺乳動(dòng)物的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物呈丸劑、膠囊、片劑、水溶液、 含水懸浮液、非水性溶液或非水性懸浮液的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其中單一劑量的醫(yī)藥組合物包含約0.:3mg至約 600mg的化合物2。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的醫(yī)藥組合物，其中單一劑量的醫(yī)藥組合物，當(dāng)被投與至呈禁食狀態(tài)的健康成年人類時(shí)，系提供在Cmax下，于全血液中的活體外PGD2刺激的嗜酸性細(xì)胞形狀改變的80-100%抑制；投藥后約M小時(shí)之后，于全血液中的活體外PGD2刺激的嗜酸性細(xì)胞形狀改變的約 25-100%抑制；或投藥后約M小時(shí)之后，于全血液中的活體外PGD2刺激的嗜酸性細(xì)胞形狀改變的約 30-70% 抑制。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物呈片劑、丸劑或膠囊的形式，且該醫(yī)藥組合物包含約lmg、約3mg、約10mg、約30mg、約60mg、約lOOmg、約200mg、約 250mg、約300mg或約600mg的化合物2。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中該醫(yī)藥組合物在投與哺乳動(dòng)物之后提供至少一種[2，- (3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的代謝物。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的用途，其系用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物呼吸性疾病或病況、炎性疾病或病況或過(guò)敏性疾病或病況或其等組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中該呼吸性疾病或病況、炎性疾病或病況或過(guò)敏性疾病或病況為氣喘、成人型呼吸窘迫綜合征、等二氧化碳換氣過(guò)度(isocapnic hyp erven t i 1 at i on)、鼻炎、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、氣腫、肺高血壓(pu lmonar y hypertension)、囊性纖維化、過(guò)敏性眼部疾病或病況、炎性眼部疾病或病況、過(guò)敏性皮膚疾病或病況或炎性皮膚疾病或病況。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中該呼吸性疾病或病況、炎性疾病或病況或過(guò)敏性疾病或病況為氣喘、鼻炎、皮炎、眼部發(fā)炎或結(jié)膜炎。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的用途，其系用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的氣喘。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物的用途，其系用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的鼻炎。
19.根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物系每天投與哺乳動(dòng)物。
20.根據(jù)權(quán)利要求14至18中任一權(quán)利要求所述的用途，其中根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物于治療周期中被投與至哺乳動(dòng)物，該治療周期包含(a)第一個(gè)期間，于此期間向哺乳動(dòng)物每天投與根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物；及(b)至少七天的第二個(gè)期間，于此期間向哺乳動(dòng)物投與相較于(a)為減量的根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或根據(jù)權(quán)利要求5至13中任一權(quán)利要求所述的醫(yī)藥組合物。
21.—種合成[2，-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基_4，-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸(化合物1)的方法，其包含以下步驟(1)使式V的化合物或其鹽
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中式V的化合物經(jīng)由以下步驟制備使式IV的化合物
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該還原劑為氰基硼氫化鈉。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中式IV的化合物由以下步驟制備(a)使式III的化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中 該偶合催化劑為鈀催化劑；該適宜堿為三乙胺、二異丙基乙胺、1，2，2，6，6_五甲基哌啶、三丁胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀； 該適宜溶劑為四氫呋喃、二噁烷、水或其等組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中 R 為-CH3 或-CH2CH3 ；X 為 Cl、Br、I 或-OSO2CF3 ；且
全文摘要
本文描述DP2拮抗劑[2’-(3-芐基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基]-乙酸或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。也描述制備DP2拮抗劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本文也描述適合投與哺乳動(dòng)物之包括DP2拮抗劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物，及使用此醫(yī)藥組合物治療呼吸性疾病或病況、過(guò)敏性疾病或病況、炎性疾病或病況和其他前列腺素D2依賴性或前列腺素D2介導(dǎo)疾病或病況的方法。
文檔編號(hào)C07C275/24GK102596902SQ201080034659
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月5日
發(fā)明者克里斯托弗·戴維·金, 凱文·羅斯·霍姆, 布賴恩·安德魯·斯特恩斯, 賈森·愛德華·布里頓 申請(qǐng)人:潘米拉制藥公司