專利名稱：含氮環(huán)?；已苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，特別是具有5-!11^受體調(diào)節(jié)作用且可用作癡呆癥、精神分裂癥等的治療劑或預(yù)防劑的含氮環(huán)酰基胍衍生物。
背景技術(shù)：
近年來，作為血清素受體亞型之一的5-HT5A受體被提示在癡呆癥和精神分裂癥中起到重要的作用。例如，采用5-HT5A受體的敲除小鼠的新的探索行動增加，有報(bào)道稱LSD 引發(fā)的過度活躍在5-HT5A受體敲除小鼠中受到抑制(神經(jīng)元(Neuron) 22，581-591，1999)。 有報(bào)道稱，根據(jù)基因表達(dá)分析的結(jié)果，5-!11^受體在人、嚙齒類的腦中高度表達(dá)，腦內(nèi)與記憶相關(guān)的海馬的CA1，CA3的錐體細(xì)胞以及與精神分裂癥關(guān)系密切的額葉(大腦皮質(zhì))中表達(dá)較多(分子腦研究(Molecular Brain Reserch) 56，1-8，1998)。另夕卜，有報(bào)道稱，5_HT5A 受體的基因多態(tài)與精神分裂癥相關(guān)(神經(jīng)報(bào)道(Neuror印ort) 11，2017-2020，2000 ；Mol. Psychiatr. 6，217-219，2001 ； J. Psychiatr. Res. 38，371-376，2004)。由此，提示調(diào)節(jié) 5_HT5A 受體機(jī)能就可實(shí)現(xiàn)癡呆癥和精神分裂癥的改善，希望有具有這樣的功能的化合物。目前為止，報(bào)道了若干種對5-HT5A受體具有親合性的化合物。例如，記載有以下述通式表示的二環(huán)式?；已苌锱c5-HT5A受體結(jié)合，被用于癡呆癥、精神分裂癥等的治療(專利文獻(xiàn)1)。[化1]
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽；[化9]
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z1為氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5為碳原子，環(huán)基A為苯基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基或吡咯烷基，R1 > R2和R3為H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、-CN或-0Ra，R4、R5和R6為H、低級烷基、環(huán)丙基、鹵素、鹵代低級烷基、-CN或-C (0) NRbRc, R7 和 R8 都為 H。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z3為氮原子，Z\Z2、Z4和Z5為碳原子，環(huán)基A為苯基、吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基或吡咯烷基，R1 > R2和R3為H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、-CN或-0Ra，R4、R5和R6為H、低級烷基、環(huán)丙基、鹵素、鹵代低級烷基、-CN或-C (0) NRbRc, R7 和 R8 都為 H。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z1為氮原子，Z2、Z3、Z4和Z5為碳原子，環(huán)基A為苯基或吡啶基，R1、R2和R3為H、F、Cl或-ORa基，R4、R5和R6為H、低級烷基、F、Cl或鹵代低級烷基，R7和R8都為H。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Z3為氮原子，Z\Z2, Z4和Z5為碳原子，環(huán)基A為苯基或吡啶基，R1、R2和R3為H、F、Cl或-ORa基，R4、R5和R6為H、低級烷基、F、Cl或鹵代低級烷基，R7和R8都為H。
6.選自以下的化合物的化合物或其鹽N-( 二氨基亞甲基)-2-甲基-4-(2，4，6-三氟苯基)喹啉-6-羧酰胺、1- (2-氯-6-氟苯基)-N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-1-(2,6- 二氟苯基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 1- (2-氯-4-氟苯基)-N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-4-甲基-1- (2,4,6-三氟苯基)異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-2，3- 二甲基-4- (2,4,6-三氟苯基)喹啉_6_羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-1-(3，5- 二氟吡啶-4-基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟-1- (2-氟-6-甲氧基苯基)異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟-1- (2-氟苯基)異喹啉-7-羧酰胺、 1-(2-氯苯基)-N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 4-氯-N- ( 二氨基亞甲基)-1-(2,6- 二氟苯基)異喹啉-7-羧酰胺、 1- (3-氯-5-氟吡啶-4-基)-N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-1-(2,6- 二氟苯基)-4-甲基異喹啉-7-羧酰胺、 1- (3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N- ( 二氨基亞甲基)-4-氟異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-4- ( 二氟甲基)-1-(2,6- 二氟苯基)異喹啉-7-羧酰胺、 N- ( 二氨基亞甲基)-1-(2-氟苯基)-4-甲基異喹啉-7-羧酰胺、和 4-氯-N- ( 二氨基亞甲基)-1-(2,4- 二氟苯基)異喹啉-7-羧酰胺。
7.藥品組合物，其中，包含權(quán)利要求1的化合物或其鹽和制藥學(xué)上允許的載體。
8.如權(quán)利要求7所述的藥品組合物，所述藥品組合物為受體抑制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥品組合物，所述藥品組合物為癡呆癥、精神分裂癥、雙相障礙或注意力不足過動癥的預(yù)防劑或治療劑。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽在癡呆癥、精神分裂癥、雙相障礙或注意力不足過動癥的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽在癡呆癥、精神分裂癥、雙相障礙或注意力不足過動癥的預(yù)防劑或治療劑的制造中的應(yīng)用。
12.癡呆癥、精神分裂癥、雙相障礙或注意力不足過動癥的預(yù)防方法或治療方法，其中， 包括向患者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供基于血清素5-HT5A受體調(diào)節(jié)作用的癡呆癥、精神分裂癥等的良好的預(yù)防劑或治療劑。本申請發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)以在喹啉或異喹啉的一個(gè)環(huán)介以羰基結(jié)合有胍且在另一個(gè)環(huán)結(jié)合有環(huán)基的結(jié)構(gòu)為特征的?；已苌?下式IZ1、Z2、Z3、Z4及Z5的任一個(gè)為氮原子，其他表示碳原子)具有強(qiáng)力的5-HT5A受體調(diào)節(jié)作用和基于該作用的良好的藥理作用，認(rèn)識到其可成為癡呆癥、精神分裂癥、雙相障礙或注意力不足過動癥的良好的預(yù)防劑或治療藥，從而完成了本發(fā)明，
文檔編號C07D217/14GK102482220SQ201080035009
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月6日
發(fā)明者宮崎壯宏, 小金丸陽平, 木野山功, 濵口涉, 鷲尾卓哉 申請人:安斯泰來制藥有限公司