專利名稱：用于治療皮膚病癥或疾病狀態(tài)的tofa類似物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及5_(十四烷基氧基)-2-呋喃羧酸(TOFA)類似物在治療諸如痤瘡和油性皮膚的以皮脂腺功能亢進為特征的皮膚病癥或疾病狀態(tài)中的用途。本發(fā)明還涉及包含用于治療諸如痤瘡和油性皮膚的以皮脂腺功能亢進為特征的皮膚病癥或疾病狀態(tài)的TOFA類似物的藥物和皮膚病學組合物。
背景技術：
諸如尋常性痤瘡(痤瘡)的功能亢進性皮脂腺病癥是影響許多人的常見皮膚疾病狀態(tài)。通常，痤瘡在青春期開始時發(fā)生并在14歲至19歲處于發(fā)病率高峰期。痤瘡的患病率在三十歲中期大幅降低。痤瘡的發(fā)病機理是多方面的，包括伴隨皮脂溢出、異常角化細胞增殖/脫落和促進局部炎癥變化的細菌定植的皮脂腺功能亢進(增加的皮脂產(chǎn)生)。由于青春期雄性激素產(chǎn)生的激增，隨著毛囊上皮層的異常脫落發(fā)生增加的皮脂產(chǎn)生。該皮脂和細胞碎片的混合物是粉刺的基本成分，其為厭氧革蘭氏陽性菌痤瘡丙酸桿菌 (Propionibacterium acnes) (P. acnes)的生長提供了理想的環(huán)境，所述厭氧革蘭氏陽性菌是正常皮膚菌叢的一部分并是炎性痤瘡的主要促成因素。隨后，細菌衍生的趨化因子和促炎介體促進局部發(fā)炎反應。痤瘡的臨床表現(xiàn)從輕度痤瘡的開放性粉刺(白頭)和閉合性粉刺(黑頭)至重度炎性痤瘡的丘疹、膿皰、囊腫以及囊狀或混合病變。痤瘡病變通常在面部、上背部、胸部和上臂上發(fā)生。痤瘡的臨床病程漸漸增大并消失。疾病狀態(tài)的嚴重程度受多種因素影響，包括季節(jié)和心理影響以及習慣性控制其病變的患者的自身誘導的損傷。盡管通常過程短暫，但中度至重度炎性痤瘡表現(xiàn)出可能對患者產(chǎn)生長期影響的真正的疾病狀態(tài)，其包括但不限于社交障礙心理損害和損毀外形的身體疤痕。用于治療中度至重度痤瘡的大量治療方法是可使用的。這些治療方法可影響疾病狀態(tài)的特定方面或在一些情況下影響若干致病因素。然而，在目前可使用的痤瘡治療方法中存在重大缺陷。皮膚病治療對輕度至中度痤瘡并不完全有效并且在這些治療方法中使用的多種試劑產(chǎn)生皮膚刺激。使用皮膚病類視黃醇和過氧化苯甲酰的治療方法通過去除粉刺、殺滅細菌和/或減少發(fā)炎而對輕度至中度痤瘡是有效的。使用皮膚或口服給予的抗生素的治療方法通過抗生素的抑菌和消炎活性而可用于治療輕度至中度痤瘡。通常，口服抗生素不產(chǎn)生令人滿意的病灶清除。通常，用于治療痤瘡的口服抗生素是慢作用的并對最佳效果需要3-6個月的治療時間。因此，依從性可能困難，特別是在年輕患者中。長期使用抗生素還與細菌幽靈的抗生素耐藥性有關?；谒鼈兏髯詫ζぶ俚目咕鈩恿W或熱效應，諸如420-nm藍光或1450-nm熱激光的光類治療方法能用于治療輕度至中度痤瘡。根據(jù)現(xiàn)有指導方針，針對患有中度至重度痤瘡的個體的治療方案的選擇是口服結合諸如類視黃醇的皮膚病試劑的抗生素。對于患有頑固性結節(jié)性痤瘡的患者，一線治療可由諸如愛優(yōu)痛 (Accutane ) (13-順式-視黃酸)的口服類視黃醇組成。愛優(yōu)痛 對皮脂腺具有強烈的抑制作用并因此用于去除粉刺、減少發(fā)炎和抑制增殖、分化以及皮脂腺內(nèi)的脂肪生成。此外，愛優(yōu)痛 還用于治療處于身體或心理疤痕危險中的患者的中度或重度痤瘡。愛優(yōu)痛《證實對治療痤瘡有效具有長久歷史。大多數(shù)使用愛優(yōu)痛@治療的個體經(jīng)歷3-6 個月每日給藥后癥狀緩解。在一些情況下，治療產(chǎn)生長期效益并可能有療效。另一方面，愛優(yōu)痛 是公認的致畸劑并公知產(chǎn)生重大的全身副作用，包括提高的精神抑郁的風險、增加的血脂水平和有害的粘膜皮膚變化。愛優(yōu)痛《對皮脂腺活性強烈的抑制作用清楚地將其與皮膚病類視黃醇和皮膚病/ 口服抗生素的作用區(qū)分開。然而，仍優(yōu)選痤瘡的局部治療，因為該方法最小化與愛優(yōu)痛 有關的有害全身作用的風險?？诜行У呐c愛優(yōu)痛》類似的藥物在局部給予時可能基本上不具有活性，可能由于它們有限地滲透進入皮膚和/或皮脂腺。還描述了減少皮脂產(chǎn)生作為治療痤瘡的方法。參見例如，huboulis，CC.等人"Zileuton， an oral 5-1ipoxygenase inhibitor， directly reduces sebum production (齊留通，口服5-脂氧合酶抑制劑，直接減少皮脂產(chǎn)生)”，DermatologyQOOS)， Vol. 210, pp. 36-38 ；以及 Zouboulis, CC.等人"A new concept for acne therapy :a pilot study with zileuton, an oral5-lipoxygenase inhibitor (痤疫治療的新概念 使用齊留通，口服5-脂氧合酶抑制劑的探索性研究)，，，Arch. Dermatol. (2003)，Vol. 139， pp. 668-670。在中度至重度痤瘡患者上測試齊留通，5-脂氧合酶的口服活性抑制劑，催化從花生四烯酸形成白三烯B4(LTB4)的酶。LTB4促進皮脂脂質(zhì)的產(chǎn)生。該研究的結果顯示 12周時皮脂脂質(zhì)減少65%且炎性病變減少71%。該工作表明使用通過抑制皮脂產(chǎn)生起作用的非類視黃醇能顯著改善痤瘡。因此，亟需針對痤瘡和以皮脂腺功能亢進為特征的其它皮膚病癥的快速作用、有效和安全的皮膚病學或口服治療方法。發(fā)明概述本文描述的是5_(十四烷基氧基)-2-呋喃羧酸(TOFA)的類似物和使用所述類似物治療以皮脂腺功能亢進為特征的皮膚病癥或疾病狀態(tài)的方法，所述皮膚病癥或疾病狀態(tài)例如尋常性痤瘡、聚合性痤瘡、氯痤瘡、紅斑痤瘡、肥大性酒渣鼻型紅斑痤瘡、皮脂溢出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部紅斑痤瘡的瞼板腺功能障礙、有絲分裂脫發(fā)(mitogenic alopecia)和油性皮膚。因此，一方面，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其單一立體異構體或其混合物，或其藥物可接受的鹽
權利要求
1.通式(I)化合物，其單一的立體異構體或其混合物或其藥物可接受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物，其中 R1為-O-R2;以及R2獨立地為烷基或雜環(huán)基烷基。
3.如權利要求2所述的化合物，其選自 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸異丙酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸4-甲基戊酯；以及5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基) 甲酯。
4.如權利要求1所述的化合物，其中 R1為-O-R2;以及R2為鹵代烷基或取代的芳基。
5.如權利要求4所述的化合物，其選自5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2，2，2-三氟乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2，2，2-三氯乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-溴乙酯；以及 2-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)苯甲酸。
6.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-O-R3-OR2 ；R2為任選取代的雜環(huán)基烷基；以及R3為任選取代的亞烷基鏈。
7.如權利要求6所述的化合物，其為5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙酯。
8.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-O-R3-OC(O)-N(R5)R6 ；每一 R2獨立地為烷基、鹵代烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的取代的雜芳基烷基； R3為任選取代的亞烷基鏈；以及R5為氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；以及 R6為烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳烷基或-R3-C (O)OR3;以及或任何R5和R6與和其二者均連接的氮一起形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的 N-雜芳基。
9.如權利要求8所述的化合物，其選自5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1-(芐基(甲基)氨基甲酰氧基)乙酯； 5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰氧基)乙酯；1-(1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙基)吡咯烷-1，2-二羧酸4(2S)-2-芐酯；5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1-(4-苯基環(huán)己烷羰基氧基)乙酯；3-苯基吡咯烷-1-羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯；3，4_ 二氫異喹啉-2(1H)_羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯； 哌啶-1-羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯； 嗎啉-4-羧酸1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙酯；4-(1-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙基)哌嗪-1，4-二羧酸1-叔丁酯；以及5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸1_( 二環(huán)己基氨基甲酰氧基)乙酯。
10.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-O-R3-N(R5)R6 ；R3為任選取代的亞烷基鏈；以及R5為氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；以及 R6為烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳烷基或-R3-C (O)OR4;以及或任何R5和R6與和其二者均連接的氮一起形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的 N-雜芳基。
11.如權利要求10所述的化合物，其選自5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-( 二甲基氨基)乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-嗎啉代乙酯；或 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸3-嗎啉代丙酯。
12.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-O-R3-N(R4)C(O)OR5R3為任選取代的亞烷基鏈；以及R4為任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；以及R5為氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
13.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-O-R3-C (0) OR5R3為任選取代的亞烷基鏈；以及R5為氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
14.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-O-R3-C (O)N(R5)R6 ；R3為任選取代的亞烷基鏈；以及R5為氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；以及R6為烷基任選取代的環(huán)烴基任選取代的芳烷基或-R3-C(O)OR4,或R5和R6與和其二者均連接的氮一起形成任選取代的N-雜環(huán)基或任選取代的N-雜方基。
15.如權利要求14所述的化合物，其選自5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-(芐基(甲基)氨基)-2-氧代乙酯；4-(2-(5-十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙?；?哌嗪-1-羧酸叔丁酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-(二環(huán)己基氨基)-2-氧代乙酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-2-氧代乙酯； 5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-氧代-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酯； 5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2- ((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酯；5_(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酯； 5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2-嗎啉代-2-氧代乙酯；5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羧酸2- (3,4- 二氫異喹啉-2 (IH)-基)-2-氧代乙酯；以及1-(2-(5-(十四烷基氧基)呋喃-2-羰基氧基)乙?；?吡咯烷-2-羧酸(S)-芐酯。
16.如權利要求1所述的化合物，其中 R1 為-N(R5)S(O)2-R4 ；R4為任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基；以及R5獨立地為氫、烷基、任選取代的環(huán)烴基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基。
17.如權利要求16所述的化合物，其為5-(十四烷基氧基)-N-甲苯磺?；秽?2-甲酰胺。
18.用于治療患有以皮脂腺功能亢進為特征的皮膚病癥或疾病狀態(tài)的人的權利要求1 至17中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
19.如權利要求18所述的化合物，其中所述皮膚病癥或疾病狀態(tài)選自尋常性痤瘡、聚合性痤瘡、氯痤瘡、紅斑痤瘡、肥大性酒渣鼻型紅斑痤瘡、皮脂溢出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部紅斑痤瘡的瞼板腺功能障礙、有絲分裂脫發(fā)和油性皮膚。
20.如權利要求19所述的化合物，其中所述皮膚病癥為痤瘡。
21.如權利要求19所述的化合物，其中所述皮膚疾病狀態(tài)為油性皮膚。
22.用于抑制人的皮脂腺活性的權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
23.用于治療患有以炎癥為特征的病癥或疾病狀態(tài)的人的權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
24.如權利要求23所述的化合物，其中所述病癥或疾病狀態(tài)為炎性痤瘡。
25.用于減少患有以炎癥為特征的病癥或疾病狀態(tài)的人的T細胞增殖和細胞因子分泌的權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
26.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1至25中任一權利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽；以及藥物可接受的或皮膚病學可接受的賦形劑。
27.如權利要求沈所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為用于治療患有以皮脂腺功能亢進為特征的皮膚病癥或疾病狀態(tài)的人的皮膚病學組合物。
28.如權利要求27所述的藥物組合物，其中所述皮膚病癥或疾病狀態(tài)選自尋常性痤瘡、聚合性痤瘡、氯痤瘡、紅斑痤瘡、肥大性酒渣鼻型紅斑痤瘡、皮脂溢出、脂溢性皮炎、皮脂腺增生、面部紅斑痤瘡的瞼板腺功能障礙、有絲分裂脫發(fā)和油性皮膚。
29.如權利要求觀所述的藥物組合物，其中所述皮膚病癥為痤瘡
30.如權利要求觀所述的藥物組合物，其中所述皮膚疾病狀態(tài)為油性皮膚。
31.用于抑制人的皮脂腺活性的權利要求沈所述的藥物組合物。
32.用于治療患有以炎癥為特征的病癥或疾病狀態(tài)的人的權利要求沈所述的藥物組合物。
33.如權利要求32所述的藥物組合物，其中所述病癥或疾病狀態(tài)為炎性痤瘡。
34.用于減少患有以炎癥為特征的病癥或疾病狀態(tài)的人的T細胞增殖和細胞因子分泌的權利要求26所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及5-(十四烷基氧基)-2-呋喃羧酸(TOFA)的類似物及其在諸如痤瘡和油性皮膚的以皮脂腺功能亢進為特征的皮膚病癥或疾病狀態(tài)及其它皮膚病癥和疾病狀態(tài)的治療中的用途。本發(fā)明還涉及包含TOFA的類似物和用于皮膚給藥或口服給藥的藥物可接受的賦形劑的藥物組合物。通式(I)
文檔編號C07D407/12GK102482249SQ201080037271
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月1日 優(yōu)先權日2009年7月8日
發(fā)明者大衛(wèi)·W·C·亨特, 杰弗里·C·溫特斯, 蒂莫西·斯科特·戴納德 申請人:德米拉(加拿大)公司