專利名稱：作為用于糖尿病治療的bace2抑制劑的2-氨基二氫[1,3]噻嗪的制作方法
作為用于糖尿病治療的BACE2抑制劑的2-氨基二氫[1 ’ 3]
噻嗪本發(fā)明涉及氨基二氫噻嗪衍生物用于代謝疾病如優(yōu)選糖尿病，尤其是II型糖尿病的治療或預(yù)防的用途。詳細(xì)地，本發(fā)明涉及通式I的化合物或者它們的藥用鹽用于制備用于治療或預(yù)防糖尿病，尤其是II型糖尿病的藥物的用途，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或者其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防糖尿病，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物的用途，其中R1是甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式I的化合物的用途，其中R2選自由以下基團(tuán)組成的組 (V7-烷基、鹵素、氰基和(V7-烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項所述的式I的化合物的用途，其中R2是鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項所述的式I的化合物的用途，其中R6是雜芳基，所述雜芳基未被取代或被選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個、兩個或三個基團(tuán)取代(V7-烷基、鹵素、鹵素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、鹵素-CV7-烷氧基、氰基、羥基-CV7-烷基和苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I的化合物的用途，其中R6是選自由以下基團(tuán)組成的組的雜芳基噻吩基、卩惡唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噻吩并[2， 3-c]吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述雜芳基未被取代或被選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個、兩個或三個基團(tuán)取代而_7-烷基、鹵素、鹵素-Ch-烷基和苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項所述的式I的化合物的用途，所述化合物是5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-甲基-5，6- 二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項所述的式I的化合物的用途，其中R6是苯基，所述苯基未被取代或被選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個、兩個或三個基團(tuán)取代烷基、鹵素、鹵素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、鹵素-CV7-烷氧基、氰基、羥基-CV7-烷基和苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項所述的用途，用于II型糖尿病的治療或預(yù)防。
10.式I的化合物，
11.式I的化合物，其具有式Ia
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的式Ia的化合物，其中R2是鹵素。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的式Ia的化合物，其中R2是氟。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中的任一項所述的式Ia的化合物，其中R3是雜芳基，所述雜芳基未被取代或被選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個、兩個或三個基團(tuán)取代·α-7-烷基、 鹵素、鹵素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、鹵素-CV7-烷氧基、氰基、羥基-CV7-烷基和苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的式Ia的化合物，其中R3是選自由以下基團(tuán)組成的組的雜芳基噻吩基、卩惡唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、異喹啉基、噻吩并[2，3-c] 吡啶基和苯并[b]噻吩基，所述雜芳基未被取代或被選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個、 兩個或三個基團(tuán)取代=Cp7-烷基、鹵素、鹵素-Ch-烷基和苯基。
16.根據(jù)權(quán)利要求11至13中的任一項所述的式Ia的化合物，其中R3是苯基，所述苯基未被取代或被選自由以下基團(tuán)組成的組中的一個、兩個或三個基團(tuán)取代而_7-烷基、鹵素、 鹵素-Ch-烷基、CV7-烷氧基、鹵素-CV7-烷氧基、氰基、羥基-CV7-烷基和苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求11所述的式Ia的化合物，所述化合物選自由以下化合物組成的組 5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、吡啶-2-甲酸[3- ((S) -2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫-4H- [ 1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、N-[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫-4H-[1，3]噻嗪-4-基)_4_ 氟-苯基]-4-氯-苯甲酰胺、\5-氯-吡嗪-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、3-苯基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、4-氯-批啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫 _4Η_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、6-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\3,6- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫 _4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、6-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫_4H_[1，3] 噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、異喹啉-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫-4H-[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、噻吩并[2,3-c]吡啶-7-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基_5，6-二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\1-甲基-IH-吡唑-3-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5,6-二氫 _4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺、\\2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6-二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺，以及\2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((S)-2-氨基-4-乙基-5，6- 二氫_4H_[1，3]噻嗪-4-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或者它們的藥用鹽。
18. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的式Ia的化合物的方法，所述方法包括 a)使式II的胺
19.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求11至17中的任一項所述的式 Ia的化合物和藥用載體和/或輔劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于與BACE2活性的抑制有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防。
21.一種用于治療或預(yù)防糖尿病的方法，所述方法包括將治療活性量的式I的化合物或其藥用鹽對人或動物給藥，
22.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(I)的氨基二氫噻嗪及其藥用鹽以及含有它們的藥物組合物用于糖尿病尤其是II型糖尿病的治療或預(yù)防的用途，其中R1至R3與說明書和權(quán)利要求中所定義的相同。式I的化合物是BACE2的選擇性抑制劑。
文檔編號C07D417/12GK102482268SQ201080039905
公開日2012年5月30日 申請日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月11日
發(fā)明者克里斯蒂亞諾·米廖里尼, 威廉·里布萊, 杰里米·比徹姆, 漢斯·希爾珀特, 王海燕, 阿涅絲·貝納爾多 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司