專利名稱：恩替卡韋的新制備方法及其中使用的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備恩替卡韋的新方法及其中使用的中間體。
背景技術(shù)：
恩替卡韋([1-S_(la，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4_羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮)目前用于治療乙型肝炎病毒感染，其結(jié)構(gòu)包括環(huán)戊烷環(huán)，分別在所述環(huán)戊烷環(huán)的1S-、2_、3R-和4S-位具有嘌呤、環(huán)外亞甲基(exomethylene)、羥甲基和羥基取代基。為了開發(fā)用于制備恩替卡韋的方法，已經(jīng)進(jìn)行了大量研究。例如美國(guó)專利5，206，244和WO 98/09964公開了如反應(yīng)方案1所示的恩替卡韋制備方法。反應(yīng)方案權(quán)利要求
1. 一種用于制備式(I)的恩替卡韋的方法，其包括以下步驟(a)使式(II)的α-環(huán)外亞甲基衍生物水解以得到式(III)化合物；(b)進(jìn)行式(III)化合物與式(IV)的嘌呤衍生物的Mitsimobu反應(yīng)以得到式(V)的核苷化合物；(c)使式(V)的核苷化合物與四丁基氟化銨反應(yīng)以得到式(VI)的化合物；和(d)使式(VI)的化合物水解
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述羥基保護(hù)基團(tuán)選自具有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)苯基取代基的甲基；被烷氧基或硝基取代的芐基；苯甲酰基；被烷氧基或硝基取代的苯甲?；?；甲硅烷基；被選自烷基和芳基中的至少一種取代的甲硅烷基；烯丙基；烷氧基烷基；和四氫吡喃基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)狀羥基保護(hù)基團(tuán)選自亞芐基、亞萘基、4-苯基亞芐基、環(huán)狀縮醛、環(huán)狀縮酮、環(huán)狀碳酸酯、環(huán)狀原酸酯和環(huán)狀1，3-(1，1，3，3_四異丙基)二硅氧烷二基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式(IV)嘌呤衍生物中的X為氯或芐氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述Mitsimobu反應(yīng)在三苯基膦和偶氮二甲酸二(C1-C6烷基)酯的存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式(II)的α-環(huán)外亞甲基衍生物通過使式(VII)的β-環(huán)外亞甲基衍生物發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)來制備
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述Mitsunobu反應(yīng)通過使式(VII)的β-環(huán)外亞甲基衍生物與三苯基膦和偶氮二甲酸二(C1 C6烷基)酯反應(yīng)來進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述式(VII)的β-環(huán)外亞甲基衍生物通過水解式(VIII)的環(huán)氧化物衍生物來制備
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述式(VIII)的環(huán)氧化物衍生物通過使式(IX)化合物與過氧化物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述過氧化物選自間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、叔丁基過氧化氫、四氧化鋨、高碘酸鈉及其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述式(IX)化合物為結(jié)晶固體。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中通過在金屬催化劑存在下，使式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述金屬催化劑為四(三苯基膦)鈀。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中通過在堿的存在下使式(XI)化合物與三氟甲磺酸化試劑反應(yīng)來制備所述式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述反應(yīng)在20°C至-^rc的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述堿選自六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鈉、二異丙基酰胺鋰、正(C1-C6烷基)鋰、四甲基哌啶鋰、丁氧基鉀、戊氧基鉀、戊醇鉀及其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述三氟甲磺化試劑選自三鹵代甲磺酸酐；具有C1 C6烷基或C6 C18芳基N-取代基的三氟甲磺酰亞胺；及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述式(XI)的化合物通過包括以下步驟的方法制備通過用(+)_ 二異松菔烯基硼烷和H2O2處理式(XII)的環(huán)戊烯衍生物，用基于烴的溶劑萃取所得混合物以使有機(jī)層分離，用水和醇的混合物洗滌所述分離的有機(jī)層，以及通過添加作為結(jié)晶助劑的溶劑來使式(XIII)化合物結(jié)晶，從而制備作為結(jié)晶固體的式(XIII)的環(huán)戊醇化合物；和利用吡啶· SO3復(fù)合物、三烷基胺和二甲基亞砜的混合物氧化式(XIII)的環(huán)戊醇化合物
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述洗滌過程使用混合重量比為1 1至1 3的水和醇的混合物進(jìn)行3次或更多次。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述洗滌過程使用混合重量比為1 1、1 1.5,1 2、1 2. 5或1 3的水和醇的混合物中的任一種進(jìn)行5次。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中用作結(jié)晶助劑的所述溶劑選自己烷、庚烷、辛烷、甲醇、乙醇、異丙醇、水及其混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，還包括以下步驟用二甲基甲酰胺處理步驟(d)水解所得的化合物，以得到式(XIV)的恩替卡韋二甲基甲酰胺的結(jié)晶溶劑化物形式；和從水中重結(jié)晶式(XIV)的恩替卡韋二甲基甲酰胺的溶劑化物
23.式(II)的α-環(huán)外亞甲基化合物
24.式(VII)的β-環(huán)外亞甲基化合物
25.式(VIII)的環(huán)氧化物衍生物
26.式(IX)的環(huán)烯烴化合物
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的環(huán)烯烴化合物，在利用Cu-Ka輻射得到的X射線衍射譜 中，其在衍射角(2 Θ +0. 2)為 8. 5,8. 6,9. 3,9. 6,10. 3,11. 4,12. 1,12. 7,13. 6,14. 6,15. 3、 15. 5,15. 9,17. 0,17. 4,17. 6,18. 2,18. 7,19. 4,19. 6,20. 8,21. 4,21. 9,22. 3,22. 6,23. 2、 23. 5,25. 1,27. 5和28. 7處顯示出具有峰強(qiáng)度為10%或更高的峰。
28.式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物
29.式(XIII)的結(jié)晶化合物
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的結(jié)晶化合物，在利用Cu-Ka輻射得到的X射線衍射譜中， 其在衍射角(2 Θ +0. 2)為 8. 5,8. 9,10. 4,11. 8,13. 2,13. 6,14. 0,15. 7,17. 3,17. 9,18. 4、 18. 9,19. 4,20. 2,20. 6,20. 9,21. 6,22. O和25. 2處顯示出具有峰強(qiáng)度為10%或更高的峰。
31.式(XIV)的結(jié)晶恩替卡韋二甲基甲酰胺的溶劑化物，在利用Cu-Ka輻射得到的X 射線衍射譜中，其在衍射角(2 Θ ±0. 2)為 10. 2,14. 4,14. 5,16. 6,17. 9,18. 8,19. 3,19. 8、 21. 4,21. 9,24. 5,25. 5,25. 8,26. 7,29. 3和30. 2處顯示出具有峰強(qiáng)度為10%或更高的峰
32. 一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求31所述的結(jié)晶恩替卡韋二甲基甲酰胺的溶劑化物的方法，其包括以下步驟將所述式(I)的恩替卡韋化合物溶解在含二甲基甲酰胺的溶劑中；以及使式(XIV)化合物從其中結(jié)晶。
全文摘要
公開了一種制備恩替卡韋的高產(chǎn)率的新方法及其中使用的中間體。
文檔編號(hào)C07D473/18GK102596956SQ201080045738
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月12日
發(fā)明者崔泰鎮(zhèn), 張永佶, 方孝正, 樸柯勝, 李在憲, 李寬淳, 李智垠, 鄭善英, 金孟燮, 金進(jìn)喜, 韓定希 申請(qǐng)人:韓美控股株式會(huì)社