專利名稱：2-硫代組氨酸及類似物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明申請涉及合成2-硫代組氨酸及相關(guān)衍生物的新方法。
背景技術(shù)：
L-2-硫代組氨酸，也被稱為L-2-巰基組氨酸或α -氨基-2，3- 二氫-2-硫代-IH-咪唑-4-丙酸，具有下列通式I-I 該氨基酸通過銅蛋白(如軟體動物的血藍蛋白或蘑菇的酪氨酸酶)的酸水解而得到。L-2-硫代組氨酸是二價金屬離子(如加2+或Cu2+)的優(yōu)良螯合劑。尤其是它被用于美容護理，作為褪色劑或作為除臭劑，并且還作為用于藥物、化妝品或食品用途的抗氧化劑。鑒于對該化合物的興趣，2-硫代組氨酸或其衍生物的一些合成已在文獻中有所描述。例如，第一種合成描述了由L-組氨酸甲酯至二叔丁氧羰基(di-Boc)衍生物的轉(zhuǎn)化。然后將后者用硫代氯甲酸苯酯處理，處理之后，其產(chǎn)生單-和二-Boc-2-硫代組氨酸甲酯的混合物。脫保護之后，以70%的總收率得到L-2-硫代組氨酸(J. Xu, J. C. Yadan, J. Org.Chem. 60,6296-6301(1995))。然而，這樣的合成需要保護組氨酸的氨基基團，其不能夠以游離形式存在。此外，硫代氯甲酸苯酯必須由硫光氣(CSCl2)制備而得，所述硫光氣是有毒的并且難于有效地在工業(yè)規(guī)模上大量使用的試劑。國際申請WO 95/18 108禾口 WO 95/00 494描述了由Na，Na - 二甲基-組氨酸甲酯通過與硫代氯甲酸苯酯反應(yīng)，然后任選地水解，來合成Na，Na-二甲基-2-硫代組氨酸或其酯。專利申請US 2009/093 642還描述了由組氨酸通過打開咪唑環(huán)，然后與硫氰酸鹽(如KSCN)反應(yīng)來合成2-硫代組氨酸(根據(jù)Heath所描述的方法，H.等人，J. Chem. Soc.，1951,2215)。除了使用大體積的鹽酸以外，在酸性介質(zhì)中使用的KSCN是高毒性的試劑。Shosuke Ito于1985年也描述了由組氨酸合成2_硫代組氨酸(J. Org. Chem. 1985，50，3636-3638)。因此，組氨酸與溴反應(yīng)，很可能經(jīng)由溴代內(nèi)酯，在與半胱氨酸反應(yīng)之后產(chǎn)生2-硫代組氨酸硫醚。然后在氫碘酸HI和紅磷P存在的條件下的還原水解產(chǎn)生預(yù)期的2-硫代組氨酸和(D，L)_丙氨酸。2-硫代組氨酸還能夠由所述溴代內(nèi)酯中間體通過與Na2S反應(yīng)而直接得到。然而，Ito方法(在工業(yè)水平上)造成純化問題，因為為了得到所述硫醚中間體，以及得到最終產(chǎn)品，兩種柱色譜法是必要的，僅以12%的總收率得到最終的2-硫代
(1-1)。組氨酸。另外，由于其高度易燃性，紅磷的使用不推薦用于工業(yè)水平的使用。此外，在氫碘酸HI和紅磷P之間的該反應(yīng)過程中形成氫氣，并且氫氣在工業(yè)規(guī)模上也是非常危險的(J. Organomet. Chem. 529，295-299 (1997))。因此，確實需要開發(fā)在工業(yè)水平上適用的2-硫代組氨酸及其衍生物的合成新方法，即所述方法不存在純化困難，不使用對于人類和環(huán)境而言是危險的和有毒的產(chǎn)品或溶劑，并且允許在工業(yè)規(guī)模上以優(yōu)良的收率和低廉的成本獲得產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是一種合成下列通式(I)的2-硫代組氨酸衍生物的方法或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物，其中-禮和&彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基，R1和&基團中至少一個代表氫原子，并且有利地各自代表氫原子，和-R3和R4彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基，所述方法包含下列連續(xù)的步驟(i)在硫醇存在的條件下，所述硫醇優(yōu)選地溶解于反應(yīng)溶劑中，所述反應(yīng)溶劑尤其可以是水，在高于或等于60°C的溫度下，下列通式(II)的化合物
權(quán)利要求
1. 一種合成下列通式(I)的2-硫代組氨酸衍生物的方法:或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物， 其中-R1和&彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基，R1和&基團中至少一個代表氫原子，并且有利地各自代表氫原子，和-R3和R4彼此獨立地代表氫原子或(C1-C4)烷基基團如甲基， 所述方法包含下列連續(xù)的步驟(i)在硫醇存在的條件下，所述硫醇優(yōu)選地溶解于反應(yīng)溶劑中，所述反應(yīng)溶劑尤其可以是水，在高于或等于60°C的溫度下，下列通式(II)的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的裂解反應(yīng)， 其中-R1 > R2> R3和R4如上所定義，-r5代表氫原子或(C1-C4)烷基基團或-CO-((C1-C4)烷基)基團，并且特別是氫原子或-COCH3基團，并且更特別是氫原子，和-r6表氫原子或(C1-C4)烷基基團，并且特別是氫原子， 以產(chǎn)生通式(I)的化合物，和( )從反應(yīng)介質(zhì)中分離在前述步驟⑴中得到的通式⑴的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述硫醇具有通式R-SH，其中R代表直鏈的或支鏈的，優(yōu)選直鏈的烷基鏈，所述烷基鏈包含1至8個，尤其是2至6個碳原子，由一個或多個選自O(shè)H、SH、NH2和COOH的基團取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述硫醇選自半胱氨酸、二硫蘇糖醇、2-巰基乙醇、2-巰基丙酸、3-巰基丙酸、巰基乙酸、巰基己酸和巰基醋酸，并且優(yōu)選3-巰基丙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述步驟⑴在介于60至120°C之間，尤其是介于80至100°C之間的溫度下進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述通式(I)的化合物具有下列通式(Ia) 或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物， 其中R1, R2, R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其中所述通式(I)的化合物代表2-硫代組氨酸、α -甲基-2-硫代組氨酸或α，α - 二甲基-2-硫代組氨酸，并且尤其是L_2_硫代組氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述通式(II)的化合物由下列通式 (III)的化合物OX1ZYV^oh(III),或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的酸加成鹽，不包括氫碘酸鹽， 其中X丨^>X2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義， 通過與溴，然后與下列通式(IV)的半胱氨酸衍生物(IV),或其立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物， 并且尤其是其外消旋混合物的連續(xù)反應(yīng)制備而得， 其中&和&如權(quán)利要求1所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述通式(I)的化合物具有如權(quán)利要求5所定義的通式(Ia)并且所述方法包含下列連續(xù)的步驟 (a2)下列通式(IIIa)的化合物O或其立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物的酸加成鹽，不包括氫碘酸鹽，其中Xi、，X2、R3和禮如權(quán)利要求1所定義，與溴，然后與如權(quán)利要求7所定義的所述通式(IV)的半胱氨酸衍生物或其立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，特別是其對映異構(gòu)體的混合物，并且尤其是其外消旋混合物，并且特別是與半胱氨酸和尤其是L-半胱氨酸的反應(yīng)，以產(chǎn)生下列通式(IIa)的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述通式(IV)的半胱氨酸衍生物以所述半胱氨酸衍生物相對于所述通式(III)的化合物的比例為2至7，有利地為3至5的摩爾當(dāng)量被過量地使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9中任一項所述的方法，其中溴以相對于所述通式(III)的化合物的比例為1至1. 5的摩爾當(dāng)量被使用。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項所述的方法，其中來自所述化合物(III)的所述化合物(I)的制備在單一的反應(yīng)器中進行，不分離中間體化合物(II)。
12.下列通式(II)的化合物
13. 一種制備下列通式(II)的化合物的方法
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中溴以相對于所述通式(III)的化合物的比例為1至1.5的摩爾當(dāng)量被使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過在硫醇存在的條件下，在高于或等于60℃的溫度下的裂解反應(yīng)，由通式(II)的化合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物，合成通式(I)的2-硫代組氨酸或其衍生物，或其生理學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或任意比例的立體異構(gòu)體的混合物的方法。本發(fā)明還涉及通式(II)的化合物及其合成方法。
文檔編號C07D233/84GK102596915SQ201080047020
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月6日
發(fā)明者I·艾德麥爾, S·多奈 申請人:四面體公司